AZATIOPRINA

PRESENTACIONES ACEPTADAS 


DATOS CLÍNICOS

Indicaciones Terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Embarazo y Lactancia

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Reacciones Adversas

Sobredosificación

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

DATOS FARMACÉUTICOS

 


PRESENTACIONES ACEPTADAS

Azatioprina comprimidos. recubiertos 50 mg
Azatioprina  (Sal sódica) 50 mg inyectable polvo liofilizado


DATOS CLÍNICOS

Indicaciones Terapéuticas

Azatioprina, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.

Azatioprina está indicado en la Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave.

Azatioprina está indicado en la Esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida.

Azatioprina está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y pioderma gangrenoso.

Azatioprina está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados

Posología y forma de administración

Posología:

Adultos y niños

Dosis en trasplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día por vía intravenosa u oral durante el primer día de la terapia.

La dosis de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día, por vía oral, y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica.

Solamente cuando la vía oral sea impracticable, se administrará una dosis de mantenimiento de 12,5 mg/Kg/día por vía intravenosa.

El tratamiento con Azatioprina debe mantenerse indefinidamente, aunque sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone un elevado riesgo de rechazo en las semanas siguientes.


Dosis en Enfermedad Inflamatoria Intestinal : la dosis efectiva se encuentra entre

2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta a Azatioprina puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado el mismo.

Dosis en Esclerosis Múltiple : la posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.

Dosis en otros procesos: la dosis y la duración del tratamiento variarán de acuerdo con la enfermedad, su gravedad y la respuesta clínica obtenida. Esta puede no ser evidente hasta después de algunos días e incluso semanas o meses de iniciarse el tratamiento.

Para la mayoría de las enfermedades la dosis inicial es de 2-2,5 mg/kg/día por vía oral que deberá ser ajustada, dentro de estos límites dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia hematológica.

Dosis en hepatitis crónica activa: la dosis es de 1-1,5 mg/kg/día por vía oral.

Es recomendable administrar Azatioprina durante las comidas para evitar molestias gastrointestinales

Uso en insuficiencia renal y/o hepática

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis debe ser la más baja posible dentro del rango normal (ver apartado de Advertencias y Precauciones especiales de uso).

Uso en ancianos:

La experiencia de administración en pacientes ancianos es limitada. Aunque los datos disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal.

Forma de administración:

Azatioprina Comprimidos

Los comprimidos no deben ser divididos, deben ser ingeridos enteros y administrarse con alimentos.

Azatioprina Inyectable

Azatioprina puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. La administración intravenosa de Azatioprina debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada.

Se administrará únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente, la solución es muy irritante, pH 10-12 (ver apartado de Instrucciones de uso/manipulación)..

Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en el apartado de Instrucciones de uso/manipulación, el pH de la solución resultante están dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH).

Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5 ml de agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%.

Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cuales producirían daño tisular.


Contraindicaciones

Azatioprina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. En personas con hipersensibilidad a 6mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado, ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a Azatioprina.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Monitorización:

Existen riesgos potenciales con el uso de Azatioprina. Debe ser prescrito solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia.

Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia, se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentes si se usan dosis altas o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos o de ancianos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses.

Se debe instruir a los pacientes que reciben Azatioprina en comunicar cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.

Mediante la monitorización de la actividad de la Tio Purina Metil Transferasa (TPMT), una enzima del ciclo de metabolización de las purinas, pueden identificarse pacientes en riesgo de mielosupresión (baja actividad TPMT) o aquellos en los que las dosis estándar son sub-terapéuticas (elevada actividad TPMT)

Los individuos con déficit hereditario de la enzima TPMT (0,3% de la población) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son tendentes a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio de tratamiento con Azatioprina. Este problema podría verse agravado por la asociación de Azatioprina con fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.

Insuficiencia renal y/o hepática:

Se ha sugerido que la toxicidad de Azatioprina puede verse incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia.

No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurrieran desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida.

Azatioprina debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática, y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares así como, pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes el metabolismo de Azatioprina puede estar alterado, y las dosis de Azatioprina deben ser reducidas a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis.

Una evidencia limitada sugiere que Azatioprina no es beneficioso en pacientes con déficit de la Hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal , no se considera prudente el uso de este fármaco.

Mutagenicidad:

Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratadas con Azatioprina. Es difícil valorar el papel de Azatioprina en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de pacientes tratados con Azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se han observado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados con Azatioprina. La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos.

Carcinogenicidad:

No existe evidencia clara de que, a dosis terapéuticas, Azatioprina sea oncogénico en el hombre, pero este aspecto permanece aún por resolver.

El riesgo de desarrollar linfomas post-trasplantes se incrementa en pacientes que han recibido un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores, por lo que tales terapias deben mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad. Se ha informado de un incremento en la incidencia de cáncer de piel en trasplantados renales en comparación con la población general, lo cual puede estar asociado, en parte, con la terapia inmunosupresora.


Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol:

El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la Xantino Oxidasa resultando en una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe ser reducida a un cuarto de la dosis original.

Agentes bloqueantes neuromusculares:

Azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes tales como la succinilcolina y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes tales como la tubocurarina.

Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.

Warfarina:

Se ha informado sobre la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administró junto a azatioprina.

Citostáticos/agentes mielosupresores:

Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina. Hay informes clínicos contradictorios sobre interacciones, con el resultado de serias anomalías hematológicas, entre Azatioprina y cotrimoxazol.

También existe un informe sobre un caso que sugiere que se pueden desarrollar anomalías hematológicas tras la administración concomitante de Azatioprina y captopril.

También se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores, que pueden verse incrementados por la administración concomitante de Azatioprina.

Aminosalicilatos

Puesto que existe evidencia "in vitro" de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, deberían administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con Azatioprina (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo)

Otras interacciones:

Se ha demostrado que la furosemida altera "in vitro" el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano. Se desconoce su significación clínica.

Vacunas:

La actividad inmunosupresora de Azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas y, en consecuencia, la administración de vacunas vivas a pacientes que están recibiendo Azatioprina está contraindicada en líneas generales.

Es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides.

Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de Azatioprina no afectan a la respuesta frente a la vacuna anti-neumocócica polivalente, determinada en base a la concentración de anticuerpos anti-capsulares específicos.

Embarazo y Lactancia

Utilización en embarazo y lactancia (Ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad):

Se ha encontrado azatioprina y/o sus metabolitos, en baja concentración, en sangre fetal y líquido amniótico tras su administración a la madre.

Se ha informado de la aparición de leucopenia y trombocitopenia en algunos neonatos de madres que recibieron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda una vigilancia hematológica especial durante el embarazo.

Por todo ello, no debe iniciarse tratamiento con Azatioprina en pacientes embarazadas o en aquellas que pretendan estarlo en un futuro.

Azatioprina no debe ser administrado durante el embarazo sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio.

Asimismo, deben recomendarse medidas anticonceptivas a las pacientes en edad fértil que realicen tratamiento con azatioprina. .

Ya que se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres en tratamiento con-azatioprina, la lactancia materna está contraindicada. -


Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No existen datos del efecto de azatioprina sobre la conducción o la capacidad de manejar maquinaria. A partir de la farmacología del producto no puede deducirse ningún efecto negativo sobre estas actividades.

Reacciones Adversas

Reacciones de Hipersensibilidad

Ocasionalmente (2%), tras la administración de Azatioprina, se han descrito varios síndromes clínicos que semejan manifestaciones de hipersensibilidad. Los -trastornosobservados incluyen : malestar, mareos, nauseas, vómitos, diarrea, fiebre, entumecimiento, exantema, rash, mialgia, artralgia, trastornos renales e hipotensión.

El abandono inmediato de la azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos.

Tras una reacción de hipersensibilidad debida a Azatioprina, la continuidad del tratamiento debe ser cuidadosamente considerada de forma individual.

Hematopoyesis

El uso terapéutico de Azatioprina puede asociarse con cierta depresión de médula ósea (2%), reversible y dosis-dependiente, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición en forma de anemia o trombocitopenia.

Asociados a la utilización de Azatioprina se han podido observar incrementos dosisdependientes en el Volumen Corpuscular Medio (VCM) y la Hemoglobina Corpuscular Media (HCM). También se han demostrado cambios megaloblásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica y la hipoplasia eritroide.

La asociación de Azatioprina con alopurinol sin la consiguiente reducción en las dosis del primero conduce a una supresión de médula ósea y a pancitopenia.

Susceptibilidad a infecciones

Los receptores de trasplantes en tratamiento con Azatioprina y esteroides han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros sistemas. La utilización de Azatioprina en otras patologías no parece aumentar la susceptibilidad a padecer infecciones.

Aparato gastrointestinal:

Una minoría de pacientes experimenta nauseas con la toma de Azatioprina por primera vez. Esta situación puede evitarse administrando los comprimidos después de las comidas.

En pacientes trasplantados en terapia inmunosupresora se han descrito graves complicaciones, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y las altas dosis de esteroides podrían estar implicadas. En pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal tratados con Azatioprina se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes.

La pancreatitis se ha observado en un pequeño porcentaje de pacientes (3,3%) en tratamiento con Azatioprina, especialmente en trasplantados renales y aquellos diagnosticados de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con Azatioprina en alguna ocasión.

Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con Azatioprina, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia.

Se ha informado, fundamentalmente en pacientes trasplantados, de una rara, aunque grave, enfermedad veno-oclusiva hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. En algunos casos la retirada de azatioprina ha resultado en una mejora temporal o permanente de la histología hepática y de su sintomatología.

Aparato respiratorio:

Se ha descrito, de forma aislada, algún caso de neumonitis reversible.

Piel y anejos

La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones la situación se resuelve de forma espontánea a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara.

Sobredosificación


Signos y Síntomas

Las infecciones inexplicables, las ulceraciones de garganta, los hematomas y el sangrado son signos inequívocos de sobredosis de Azatioprina, y son el resultado de una mielodepresión que puede ser máxima tras 9-14 días. Estos signos suelen manifestarse más probablemente tras la sobredosificación crónica, más que tras una sobredosis aguda y única. Se ha comunicado el caso de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7,5 g. de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos incluyeron nauseas, vómitos y diarrea, seguidos de una leucopenia moderada y anomalías leves en el funcionalismo hepático. La recuperación fue total.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se ha utilizado el lavado gástrico. La inmediata monitorización, incluyendo el ámbito hematológico, es necesaria para propiciar un rápido tratamiento de cualquier efecto adverso que pueda desarrollarse. El valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de Azatioprina no está establecido, aunque azatioprina es parcialmente dializable.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: V02BIB

Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MI?). Es rápidamente metabolizada "in vivo" a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MI? atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra directamente o procede de la degradación "in vivo" de la azatioprina, la 6-MI? se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e inactivo, el ácido tioúrico.

La oxidación se lleva a cabo por la Xantino Oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazófca no ha sido definida hasta el momento. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de 6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad de estos compuestos.

Mecanismo de Acción

Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis

1. La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas. 

2. El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.

3. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

4. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.

Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los leucocitos, el efecto de Azatioprina puede no ser evidente hasta transcurridos semanas o meses de tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas

Azatioprina presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto.

Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso `S en cerebro.

Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de Azatioprina.


Datos preclínicos sobre seguridad

Teratogenicidad:

Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg /día.

La evidencia sobre la teratogenicidad de Azatioprina en el hombre es controvertida. Como sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la pareja esté recibiendo Azatioprina.

DATOS FARMACÉUTICOS

Relación de excipientes

Azatioprina Comprimidos

Nucleo del comprimido: lactosa, almidones, almidón hidrolizado, ácido esteárico, estearato magnésico y agua purificada. Cubierta del comprimido: metilhidroxipropil celulosa, polietilenglicol 400 y agua purificada.
Azatioprina Inyectable:
Hidróxido sódico.

Incompatibilidades
No se han descrito.

Instrucciones de uso/manipulación

La azatioprina debe manejarse como producto de preparación en condiciones de seguridad biológica.

Nota: el contenido de esta información está en concordancia con la ficha técnica del medicamento IMUREL ® del laboratorio MEDEVA PHARMA, S.A.