Medicamentos que inducen hepatotoxicidad

 

Los medicamentos de la siguiente tabla, han sido asociados con hepatotoxicidad en hombres. Se describe brevemente, la naturaleza y la duración de la hepatotoxicidad del medicamento, y cuando es posible, menciona su prevalencia. La tabla incluye medicamentos usados comunmente, con una historia bien establecida de hepatotoxicidad; la ausencia de un medicamento en esta tabla, no debería interpretarse como incapacidad para producir daño en hígado. Potencialmente, todos los medicamentos pueden producir elevaciones de enzimas hepáticas en suero.

 

Acetaminofeno

 

El daño hepático puede ocurrir con dosis iguales o superiores a 140 mg/kg. Estas dosis, saturan el metabolismo normal y producen grandes cantidades de un metabolito tóxico. Está indicada la terapia con acetilcisteína por unirse al metabolito, y se utiliza cuando los niveles plasmáticos de acetaminofeno están alrededor de 200 mcg/ml, después de las 4 horas de la ingestión. Hay un nomograma disponible para trazar el tratamiento con otros tiempos de post-ingestión. Los casos fatales no son comunes después de una sobredosis de  acetaminofeno. Los casos menos graves, revierten completamente en unas pocas  semanas. Se ha pensado, que la ingesta crónica de alcohol, podría aumentar la toxicidad del acetaminofeno, pero no hay ninguna evidencia que lo justifique. Algunos piensan que la ingesta aguda de alcohol podría tener una acción protectora.

 

Los niños parecen tener un bajo riesgo para desarrollar la hepatitis inducida por el acetaminofeno. Una hepatitis menos destructiva pero aún detectable, puede ocurrir en pacientes que toman dosis terapeúticas durante un tiempo prolongado.

 

Alcohol

 

La infiltración grasa, puede encontrarse en el 70-100% de los alcohólicos. Generalmente, no tiene una manifestación clínica, pero el 30% puede progresar hasta desarrolar una hepatitis alcohólica, y cerca del 10% desarrolla cirrosis. La malnutrición puede contribuir significativamente a dicha patología. El alcohol puede potenciar la hepatotoxicidad de otras drogas.    


Alopurinol

 

La hepatitis y necrosis hepática puede estar acompañada de otros síntomas de hipersensibilidad al alopurinol (especialmente rash, fiebre y vasculitis). Esta reacción es rara. La insuficiencia renal puede ser un factor de predisposición a la hepatitis inducida por el alopurinol.

 

Aminoglutetimida

 

Aunque las pruebas de laboratorio suelen dar una disfunción hepática, clínicamente no se suele presentar.

 

Acido aminosalicílico

 

Más del 5% de los pacientes que toman acido aminosalicílico, pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad generalizada. El 25% de estos pacientes presentan fallo hepático como parte de su reacción de hipersensibilidad. Se ha informado de muertes.

 

Amiodarona

 

Se han encontrado ligeros aumentos en los niveles de AST (SGOT) y LDH, en el 50% de los pacientes tratados con amiodarona. Esto ocurre despues de 2-4 meses de terapia, y a menudo vuelven a su valor normal a pesar de la terapia continuada. Se han descrito casos de fosfolipidosis, cirrosis y fallecimientos.

 

Andrógenos

 

Ver esteroides, C-17-alfa-alquilos

 

Antidepresivos heterocíclicos

 

Se ha estimado que la prevalencia del daño hepático inducido por los antidepresivos heterocíclicos, es del 1%, y la mayor parte de los casos presentan colestasis.

 

Asparaginasa

 

El 50-87% de los pacientes a los que se administra este medicamento, presentan una esteatosis lentamente reversible, aparentemente como un resultado de su influencia en la síntesis proteíca. Dosis diarias pueden ser más tóxicas que dosis semanales.


Carbamacepina

 

Este medicamento puede producir necrosis hepática, granulomas y colestasis. Algunos casos han mostrado signos de hipersensibilidad. Esto ocurre a menudo, en las primeras 6 semanas de terapia. Se ha informado de casos fatales.

 

Clorpropamida

 

La colestasis es la reacción hepatotóxica más importante. Un periodo de latencia de 2 meses y otras pruebas, apuntan hacia un mecanismo inmune.

 

Cisplatino

 

Comunmente se encuentra una elevación de las enzimas hepáticas dosis-dependiente.

 

Contraceptivos orales

 

Se han informado de cientos de casos de ictericia, comenzando los síntomas en los primeros meses de terapia. La retirada del medicamento, va normalmente seguida de una pronta resolución de la ictericia. Los contraceptivos orales están asociados, con un marcado incremento en la prevalencia de adenomas hepáticos y tumores benignos hepáticos, especialmente después de más de 5 años de uso. Estos tumores pueden requerir resección. Al parecer, los anticonceptivos orales pueden aumentar la frecuencia de enfermedades de la vejiga biliar. Se está debatiendo una posible asociación entre el uso de contraceptivos orales y una prevalencia de carcinoma hepatocelular.

 

Ciclosporina

 

Es común la hiperbilirrubinemia conjugada (en un estudio casi el 25%), y responde con una reducción de dosis.

 

Dantroleno

 

Al menos 0.8% de los pacientes desarrollan disfunción hepática en pruebas de laboratorio, y un 0.4% presentan sintomatología de hepatitis; la mortalidad entre los pacientes con ictericia es del 25%. Factores de riesgo: dosis (mayor de 300 mg/día), sexo (las mujeres más que los hombres), edad (superior a los 30 años) y duración de la terapia (al menos 2 meses).


Dapsona

 

La hepatitis puede aparecer como parte del "síndrome de la dapsona", el cual es una reacción de hipersensibilidad generalizada que incluye rash, fiebre y linfoadenopatia. Aunque en la mayoría de los casos, la toxicidad de la dapsona es hepatocelular, también se han encontrado casos de colestasis.

 

Eritromicina

 

Algunos estudios han determinado una prevalencia del 2-4% de ictericia, sin embargo, un estudio realizado con más de 12.000 pacientes no confirmó estos datos. Algunas pruebas de laboratorio detectan casos de colestasis, casos, que son considerados por otros laboratorios como hepatitis; aunque estos laboratorios valoran cambios que parecen ser benignos. Aparentemente la colestasis es el resultado de una hipersensibilidad, y aparece después de 1-2 días en pacientes con una historia previa de exposición al medicamento. Los síntomas desaparecen rápidamente con la retirada del medicamento. Aunque más del 90% de los casos ocurren con la sal de estolato, la hepatotoxicidad se puede dar con las sales de etilsuccinato, estearato y propionato.

 

Esteroides, C-17-Ó-alquil

 

La colestasis canalicular ocurre con un mínimo ascenso de la inflamación hepática. El inicio de la ictericia puede o no, estar precedido por otros signos clínicos, y normalmente es consecuencia de varios meses de terapia. La prevalencia parece estar relacionada con la dosis. La hepatitis púrpura, tambien se ha relacionado con estos componentes. Se incluyen: metiltestosterona, noretrandolona, metandrostenolona, fluoximesterona, oxandrolona, oximetolona, y estanozolol. C-17-Ó-etinil esteroides tales como la noretindrona y noretinodrel pueden producir reacciones similares.

 

Etionamida

 

La prevalencia de la hepatitis es del 3-5% y el aumento de los enzimas séricos ocurre en más del 30%. Normalmente, la hepatitis comienza despues de varios meses de terapia.

 

Etretinato

 

Hay un aumento de niveles enzimáticos en más del 30% de los pacientes; el daño hepatocelular es raro. A menudo ocurre después de algunos meses de terapia.


Fenotiazinas

 

Casi todos los informes de daño hepático inducido por las fenotiazinas, incluyen a la clorpromazina. La prevalencia de la elevación enzimática con este medicamento es del 42%, aunque un 10% puede ser más realista. De forma similar, se ha estimado que la ictericia colestásica se manifiesta en el 6% de los pacientes que reciben clorpromazina, pero se ha concluido que la prevalencia real es del 0.1%. Frecuentemente, el comienzo de colestasis va seguido de un proceso gastrointestinal con síntomas parecidos a los producidos por influenza. Aparentemente, es un mecanismo de hipersensibilidad y sigue normalmente un curso benigno.

 

A pesar de la importancia de la clorpromazina en los casos documentados, otras fenotiazinas son capaces de producir un deterioro hepático.

 

Fenilbutazona

 

Este medicamento produce infrecuentemente, pero de forma seria, lesión hepatocelular, a menudo acompañada de colestasis. Aproximadamente el 70% de los casos, manifiestan los síntomas durante las 6 primeras semanas de terapia; y alrededor del 50% muestran rash, fiebre y otros signos de hipersensibilidad. En un estudio, más del 20% de los pacientes con la reacción, fallecieron.

 

Fenitoína

 

La necrosis hepatocelular es rara, pero a menudo fatal.Esta normalmete acompañada por otros signos de hipersensibilidad, frecuentemente como parte de un síndrome difuso de linfadenopatia, de dermatitis exfoliante, fiebre y leucocitosis. Normalmente, el inicio se desarrolla en las 8 primeras semanas de terapia.

 

Halotano

 

A pesar de que ha habido una gran publicidad, la frecuencia real de hepatitis por halotano es baja, de 1/10.000 a 1/35.000 con un índice de mortalidad del 14-71%. Son más susceptibles los adultos, mujeres, pacientes obesos, y especialmente pacientes anteriormente expuestos al halotano. El mecanismo por el cual el halotano produce hepatitis es mal conocido, pero la presentación se asemeja a una reacción de hipersensibilidad. En la mayoría de los pacientes, la fiebre precede a la ictericia y a menudo la ictericia ocurre entre el 3-14 día después de la exposición, con un menor periodo de latencia cuando ha habido una exposición previa. Son comunes elevaciones medias de enzimas hepáticas.


Isoniazida

 

Es común una hepatitis subclínica (10-20%); que se resuelve rápidamente con la retirada del medicamento y frecuentemente sin una discontinuación de la terapia. La hepatitis clínica depende de la edad, es rara en niños y aumenta con una prevalencia de alrededor del 3% en los mayores de 50 años. Los síntomas ocurren durante el primer año de terapia, pero el 50% de los casos los desarrollan en los tres primeros meses.

 

El índice de mortalidad es del 10%, con un peor pronóstico cuando ha habido un ataque después de más de 2 meses de terapia. La administración concomitante de rifampicina puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad. Aunque no está de todo claro, los acetiladores lentos (especialmente los de más de 30 años) parecen tener un mayor riesgo.

 

Ketoconazol

 

Entre el 5-10% sufren una elevación moderada de enzimas hepáticos. El riesgo de un fallo hepático serio es del 1/15.000. Ha habido algunos fallecimientos atribuidos a la hepatotoxicidad del ketoconazol.

 

Mercaptopurina

 

Del 6-40% de los pacientes padecen una ictericia asociada con colestasis, una necrosis hepática o una mezcla de reacciones. La alta prevalencia está relacionada con dosis mayores de 2.5 mg/Kg/día.

 

Metotrexato

 

El fallo hepático (esteasis macrovesicular, necrosis y fibrosis en puente) depende de la dosis y duración de la terapia, y puede progresar a cirrosis si no se interrumpe el medicamento. La prevalencia del fallo hepático es del 25% o más. Altas dosis intermitentes pueden poseer menos riesgo que bajas dosis diarias. La fibrosis hepática no queda reflejada en los tests normales del hígado, y es mejor detectada por biopsia.


Metildopa

 

En más del 35% de los pacientes que toman metildopa, se ha observado cambios moderados en los tests funcionales de hígado, pero la prevalencia de hepatitis clínica, es probablemente menor del 1%. La hepatitis es más común en mujeres, y la mayor parte de los pacientes, muestran una rápida mejoría después de suspender el medicamento. La mayoría de los casos ocurren durante los tres primeros meses de terapia. El índice de mortalidad es menor del 10% entre los pacientes que desarrollan hepatitis. Hay evidencia, para suponer una reacción de hipersensibilidad en algunos pacientes.

 

Niacina

 

La disfunción hepática, (primariamente colestasis) se ha visto en el 28% de los pacientes, en una terapia a largo plazo. La prevalencia puede aumentar con formulaciones de liberación sostenida. La ictericia se ha visto en el 5% de los pacientes.

 

Nitrofurantoína

 

El daño hepático es poco común. La colestasis es la mayor presentación, y normalmente ocurre tempranamente. Se han desarrollado tardíamente algunos casos de hepatitis crónica activa, casi todos en mujeres con más de un año de terapia.

 

Papaverina

 

Numerosos informes sobre lesión hepatocelular, y una elevación de las enzimas hepáticas en el 27-43% de los pacientes, sugieren un significativo potencial hepatotóxico.

 

Penicilamina

 

La terapia con penicilamina, se ha asociado con ocasionales casos de colestasis.

 

Plicamida

 

Hepatotoxicidad relacionada con la dosis, se ha visto virtualmente en todos los pacientes, en algunos estudios.La dosificación intermitente puede provocar alguna protección.

 

Progestágenos

 

Ver esteroides.


Propoxifeno

 

Se han informado de un gran número de casos de colestasis, se piensa que puede ser el resultado de una reacción de hipersensibilidad.

 

Propiltiouracilo

 

Se han encontrado casos aislados de daño hepatocelular. Normalmente se inicia en los dos primeros meses de terapia. Esta reacción es probablemente idiosincrática, mas que una hepatotoxicidad intrínseca.

 

Pirazinamida

 

La hepatitis inducida por la pirazinamida, depende de la dosis y de la duración de la terapia. Dosis diarias parecen presentar un mayor riesgo que dosis semanales.

 

Quenodiol

 

Se han encontrado elevaciones plasmáticas de enzimas hepáticas relacionadas con la dosis. El daño hepático asociado al uso del medicamento, tiene una baja significación  clínica en cuanto a su prevalencia (0.4-3%).

 

Quinidina

 

El daño hepático es raro y normalmente va acompañado por otros signos de hipersensibilidad, especialmente fiebre. La mayor parte de las reacciones se manifiestan en el primer mes de terapia. La patología  es una mezcla de necrosis hepatocelular y y colestasis; tambien se han informado de granulomas.

 

Rifampicina

 

Aunque la rifampicina puede poseer una potencial hepatotoxicidad, es díficil  demostrar porque normalmente no se administra sola. Puede precipitar el inicio, o por otra parte acrecentar la hepatotoxicidad de la isoniazida, cuando los dos medicamentos se usan juntos.

 

Sales ferrosas

 

Puede aparecer necrosis hepática entre el 1-3 día despues de una sobredosis. La mortalidad es alta si no es tratado rápidamente.


Sales de oro

 

Ocasionalmente, aparece colestasis con dosis normales. Es más común en las 5 primeras semanas de terapia. Dosis altas pueden provocar necrosis hepática.

 

Salicilatos

 

La hepatitis inducida por los salicilatos no es común, normalmente benigna, rápidamente reversible y la mayor parte de las veces asociada con las altas dosis que se utilizan en artritis reumatoide. A menudo, la hepatotoxicidad se produce cuando los niveles plasmáticos están por encima de 25 mg/dl, y es más raro por por debajo de 15mg/dl.

 

Sulfasalazina

 

Se han informado de alrededor de 20 casos de daño hepático, asociados con el uso de sulfasalazina. La necrosis hepática, aparentemente forma parte de una reacción de hipersensibilidad, la cual incluye rash, fiebre, limfadenopatia, y linfocitosis.

 

Sulfonamidas

 

Las sulfonamidas que actualmente se utilizan parecen tener menos hepatotoxicidad que sus predecesoras.La mayor parte de los casos de hepatotoxicidad se desarrollan durante las dos primeras semanas de terapia y pueden estar acompañadas por otros signos de hipersensibilidad. La mortalidad puede ser superior al 10%

 

Sulindaco

 

Un número creciente de casos de colestasis y mezcla de daño hepatocelular y colestasis están apareciendo en la literatura. Estas reacciones son más comúnmente encontradas durante las primeras 6 semanas de tratamiento, pero pueden retrasarse. Están asociados con signos de hipersensibilidad.

 

Tetraciclinas

 

Se han encontrado casos de infiltración grasa del hígado, en pacientes que reciben grandes dosis de tetraciclinas IV, superiores a 1.5 g/dia. Algunos factores pueden contribuir: embarazo, malnutrición e insuficiencia renal. Sin embargo, la hepatotoxicidad, no se ha encontrado que pudiera estar relacionado con estos factores.

 

El inicio ocurre durante los 10 primeros dias de terapia. La mortalidad es muy alta. La terapia oral puede producir tambien signos de hepatotoxicidad, aunque es menos frecuente.

 

Tolcapona

 

Se han reportado casos de daño hepatocelular grave que pueden poner en peligro la vida, incluyendo fallo hepático fulminante con resultado de muerte (3 casos de 100.000 tratados).

 

Debe realizarse un análisis de sangre antes de comenzar el tratamiento con Tolcapona y repetirse cada dos semanas durante el primer año, cada cuatro semanas durante los siguientes seis meses y cada ocho semanas posteriormente. Aunque este análisis puede ayudar a detectar el desarrollo de fallo hepático, puede ser una vez que ya haya ocurrido un daño significativo, irreversible y potencialmente mortal, motivo que ha llevado a las Autoridades de la Unión Europea a suspender la autorización de comercialización del medicamento.

 

El tratamiento con Tolcapona ha de ser autorizado por el Ministerio de Sanidad y Consumo como uso compasivo, siendo necesario el consentimiento informado del paciente y la confirmación del especialista (modelo de impreso específico).

 

Troleandomicina

 

En el 30-50% de los pacientes se observa una función anormal del hígado y por encima del 4% desarrollan ictericia. En general, la reacción es similar a la vista para la eritromicina.

 

Valproico, acido

 

En la mayoría de los pacientes, se observa una elevación de los enzimas hepáticos. También,se han informado de numerosos casos de hepatitis fatal. Esteatosis microvesicular y necrosis hepática no parecen estar relacionadas con la dosis y la mayoría de los casos se encuentran durante los 6 primeros meses de terapia. En los pacientes asintomáticos, los test de función hepática no predicen el riesgo, pero están recomendados; la retirada del medicamento revierte esta situación. En los niños está aumentado el riesgo, especialmente los que tienen una importante epilepsia asociada con daño cerebral y disminución psíquica. 

Vitamina A

 

Son comunes, la hepatomegalia y ligeras elevaciones de enzimas hepáticas, en la toxicidad crónica. También se han informado de casos de fibrosis perisinusoidal y cirrosis.