Medicamentos
que inducen hepatotoxicidad
Los medicamentos de la siguiente tabla,
han sido asociados con hepatotoxicidad en hombres. Se describe brevemente, la
naturaleza y la duración de la hepatotoxicidad del medicamento, y cuando es
posible, menciona su prevalencia. La tabla incluye medicamentos usados
comunmente, con una historia bien establecida de hepatotoxicidad; la ausencia
de un medicamento en esta tabla, no debería interpretarse como incapacidad
para producir daño en hígado. Potencialmente, todos los medicamentos pueden
producir elevaciones de enzimas hepáticas en suero.
Acetaminofeno
El daño hepático puede ocurrir con
dosis iguales o superiores a 140 mg/kg. Estas dosis, saturan el metabolismo
normal y producen grandes cantidades de un metabolito tóxico. Está indicada
la terapia con acetilcisteína por unirse al metabolito, y se utiliza cuando
los niveles plasmáticos de acetaminofeno están alrededor de 200 mcg/ml,
después de las 4 horas de la ingestión. Hay un nomograma disponible para
trazar el tratamiento con otros tiempos de post-ingestión. Los casos fatales
no son comunes después de una sobredosis de
acetaminofeno. Los casos menos graves, revierten completamente en unas
pocas semanas. Se ha pensado, que
la ingesta crónica de alcohol, podría aumentar la toxicidad del
acetaminofeno, pero no hay ninguna evidencia que lo justifique. Algunos
piensan que la ingesta aguda de alcohol podría tener una acción protectora.
Los niños parecen tener un bajo riesgo
para desarrollar la hepatitis inducida por el acetaminofeno. Una hepatitis
menos destructiva pero aún detectable, puede ocurrir en pacientes que toman
dosis terapeúticas durante un tiempo prolongado.
Alcohol
La infiltración grasa, puede
encontrarse en el 70-100% de los alcohólicos. Generalmente, no tiene una
manifestación clínica, pero el 30% puede progresar hasta desarrolar una
hepatitis alcohólica, y cerca del 10% desarrolla cirrosis. La malnutrición
puede contribuir significativamente a dicha patología. El alcohol puede
potenciar la hepatotoxicidad de otras drogas.
Alopurinol
La hepatitis y necrosis hepática puede
estar acompañada de otros síntomas de hipersensibilidad al alopurinol
(especialmente rash, fiebre y vasculitis). Esta reacción es rara. La
insuficiencia renal puede ser un factor de predisposición a la hepatitis
inducida por el alopurinol.
Aminoglutetimida
Aunque las pruebas de laboratorio
suelen dar una disfunción hepática, clínicamente no se suele presentar.
Acido aminosalicílico
Más del 5% de los pacientes que toman
acido aminosalicílico, pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad
generalizada. El 25% de estos pacientes presentan fallo hepático como parte
de su reacción de hipersensibilidad. Se ha informado de muertes.
Amiodarona
Se han encontrado ligeros aumentos en
los niveles de AST (SGOT) y LDH, en el 50% de los pacientes tratados con
amiodarona. Esto ocurre despues de 2-4 meses de terapia, y a menudo vuelven a
su valor normal a pesar de la terapia continuada. Se han descrito casos de
fosfolipidosis, cirrosis y fallecimientos.
Andrógenos
Ver esteroides, C-17-alfa-alquilos
Antidepresivos heterocíclicos
Se ha estimado que la prevalencia del
daño hepático inducido por los antidepresivos heterocíclicos, es del 1%, y
la mayor parte de los casos presentan colestasis.
Asparaginasa
El 50-87% de los pacientes a los que se
administra este medicamento, presentan una esteatosis lentamente reversible,
aparentemente como un resultado de su influencia en la síntesis proteíca.
Dosis diarias pueden ser más tóxicas que dosis semanales.
Carbamacepina
Este medicamento puede producir
necrosis hepática, granulomas y colestasis. Algunos casos han mostrado signos
de hipersensibilidad. Esto ocurre a menudo, en las primeras 6 semanas de
terapia. Se ha informado de casos fatales.
Clorpropamida
La colestasis es la reacción hepatotóxica
más importante. Un periodo de latencia de 2 meses y otras pruebas, apuntan
hacia un mecanismo inmune.
Cisplatino
Comunmente se encuentra una elevación
de las enzimas hepáticas dosis-dependiente.
Contraceptivos orales
Se han informado de cientos de casos de
ictericia, comenzando los síntomas en los primeros meses de terapia. La
retirada del medicamento, va normalmente seguida de una pronta resolución de
la ictericia. Los contraceptivos orales están asociados, con un marcado
incremento en la prevalencia de adenomas hepáticos y tumores benignos hepáticos,
especialmente después de más de 5 años de uso. Estos tumores pueden
requerir resección. Al parecer, los anticonceptivos orales pueden aumentar la
frecuencia de enfermedades de la vejiga biliar. Se está debatiendo una
posible asociación entre el uso de contraceptivos orales y una prevalencia de
carcinoma hepatocelular.
Ciclosporina
Es común la hiperbilirrubinemia
conjugada (en un estudio casi el 25%), y responde con una reducción de dosis.
Dantroleno
Al menos 0.8% de los pacientes
desarrollan disfunción hepática en pruebas de laboratorio, y un 0.4%
presentan sintomatología de hepatitis; la mortalidad entre los pacientes con
ictericia es del 25%. Factores de riesgo: dosis (mayor de 300 mg/día), sexo
(las mujeres más que los hombres), edad (superior a los 30 años) y duración
de la terapia (al menos 2 meses).
Dapsona
La hepatitis puede aparecer como parte
del "síndrome de la dapsona", el cual es una reacción de
hipersensibilidad generalizada que incluye rash, fiebre y linfoadenopatia.
Aunque en la mayoría de los casos, la toxicidad de la dapsona es
hepatocelular, también se han encontrado casos de colestasis.
Eritromicina
Algunos estudios han determinado una
prevalencia del 2-4% de ictericia, sin embargo, un estudio realizado con más
de 12.000 pacientes no confirmó estos datos. Algunas pruebas de laboratorio
detectan casos de colestasis, casos, que son considerados por otros
laboratorios como hepatitis; aunque estos laboratorios valoran cambios que
parecen ser benignos. Aparentemente la colestasis es el resultado de una
hipersensibilidad, y aparece después de 1-2 días en pacientes con una
historia previa de exposición al medicamento. Los síntomas desaparecen rápidamente
con la retirada del medicamento. Aunque más del 90% de los casos ocurren con
la sal de estolato, la hepatotoxicidad se puede dar con las sales de
etilsuccinato, estearato y propionato.
Esteroides, C-17-Ó-alquil
La colestasis canalicular ocurre con un
mínimo ascenso de la inflamación hepática. El inicio de la ictericia puede
o no, estar precedido por otros signos clínicos, y normalmente es
consecuencia de varios meses de terapia. La prevalencia parece estar
relacionada con la dosis. La hepatitis púrpura, tambien se ha relacionado con
estos componentes. Se incluyen: metiltestosterona, noretrandolona,
metandrostenolona, fluoximesterona, oxandrolona, oximetolona, y estanozolol.
C-17-Ó-etinil esteroides tales como la noretindrona y noretinodrel pueden
producir reacciones similares.
Etionamida
La prevalencia de la hepatitis es del
3-5% y el aumento de los enzimas séricos ocurre en más del 30%. Normalmente,
la hepatitis comienza despues de varios meses de terapia.
Etretinato
Hay un aumento de niveles enzimáticos
en más del 30% de los pacientes; el daño hepatocelular es raro. A menudo
ocurre después de algunos meses de terapia.
Fenotiazinas
Casi todos los informes de daño hepático
inducido por las fenotiazinas, incluyen a la clorpromazina. La prevalencia de
la elevación enzimática con este medicamento es del 42%, aunque un 10% puede
ser más realista. De forma similar, se ha estimado que la ictericia colestásica
se manifiesta en el 6% de los pacientes que reciben clorpromazina, pero se ha
concluido que la prevalencia real es del 0.1%. Frecuentemente, el comienzo de
colestasis va seguido de un proceso gastrointestinal con síntomas parecidos a
los producidos por influenza. Aparentemente, es un mecanismo de
hipersensibilidad y sigue normalmente un curso benigno.
A pesar de la importancia de la
clorpromazina en los casos documentados, otras fenotiazinas son capaces de
producir un deterioro hepático.
Fenilbutazona
Este medicamento produce
infrecuentemente, pero de forma seria, lesión hepatocelular, a menudo acompañada
de colestasis. Aproximadamente el 70% de los casos, manifiestan los síntomas
durante las 6 primeras semanas de terapia; y alrededor del 50% muestran rash,
fiebre y otros signos de hipersensibilidad. En un estudio, más del 20% de los
pacientes con la reacción, fallecieron.
Fenitoína
La necrosis hepatocelular es rara, pero
a menudo fatal.Esta normalmete acompañada por otros signos de
hipersensibilidad, frecuentemente como parte de un síndrome difuso de
linfadenopatia, de dermatitis exfoliante, fiebre y leucocitosis. Normalmente,
el inicio se desarrolla en las 8 primeras semanas de terapia.
Halotano
A pesar de que ha habido una gran
publicidad, la frecuencia real de hepatitis por halotano es baja, de 1/10.000
a 1/35.000 con un índice de mortalidad del 14-71%. Son más susceptibles los
adultos, mujeres, pacientes obesos, y especialmente pacientes anteriormente
expuestos al halotano. El mecanismo por el cual el halotano produce hepatitis
es mal conocido, pero la presentación se asemeja a una reacción de
hipersensibilidad. En la mayoría de los pacientes, la fiebre precede a la
ictericia y a menudo la ictericia ocurre entre el 3-14 día después de la
exposición, con un menor periodo de latencia cuando ha habido una exposición
previa. Son comunes elevaciones medias de enzimas hepáticas.
Isoniazida
Es común una hepatitis subclínica
(10-20%); que se resuelve rápidamente con la retirada del medicamento y
frecuentemente sin una discontinuación de la terapia. La hepatitis clínica
depende de la edad, es rara en niños y aumenta con una prevalencia de
alrededor del 3% en los mayores de 50 años. Los síntomas ocurren durante el
primer año de terapia, pero el 50% de los casos los desarrollan en los tres
primeros meses.
El índice de mortalidad es del 10%,
con un peor pronóstico cuando ha habido un ataque después de más de 2 meses
de terapia. La administración concomitante de rifampicina puede incrementar
el riesgo de hepatotoxicidad. Aunque no está de todo claro, los acetiladores
lentos (especialmente los de más de 30 años) parecen tener un mayor riesgo.
Ketoconazol
Entre el 5-10% sufren una elevación
moderada de enzimas hepáticos. El riesgo de un fallo hepático serio es del
1/15.000. Ha habido algunos fallecimientos atribuidos a la hepatotoxicidad del
ketoconazol.
Mercaptopurina
Del 6-40% de los pacientes padecen una
ictericia asociada con colestasis, una necrosis hepática o una mezcla de
reacciones. La alta prevalencia está relacionada con dosis mayores de 2.5
mg/Kg/día.
Metotrexato
El fallo hepático (esteasis
macrovesicular, necrosis y fibrosis en puente) depende de la dosis y duración
de la terapia, y puede progresar a cirrosis si no se interrumpe el
medicamento. La prevalencia del fallo hepático es del 25% o más. Altas dosis
intermitentes pueden poseer menos riesgo que bajas dosis diarias. La fibrosis
hepática no queda reflejada en los tests normales del hígado, y es mejor
detectada por biopsia.
Metildopa
En más del 35% de los pacientes que
toman metildopa, se ha observado cambios moderados en los tests funcionales de
hígado, pero la prevalencia de hepatitis clínica, es probablemente menor del
1%. La hepatitis es más común en mujeres, y la mayor parte de los pacientes,
muestran una rápida mejoría después de suspender el medicamento. La mayoría
de los casos ocurren durante los tres primeros meses de terapia. El índice de
mortalidad es menor del 10% entre los pacientes que desarrollan hepatitis. Hay
evidencia, para suponer una reacción de hipersensibilidad en algunos
pacientes.
Niacina
La disfunción hepática,
(primariamente colestasis) se ha visto en el 28% de los pacientes, en una
terapia a largo plazo. La prevalencia puede aumentar con formulaciones de
liberación sostenida. La ictericia se ha visto en el 5% de los pacientes.
Nitrofurantoína
El daño hepático es poco común. La
colestasis es la mayor presentación, y normalmente ocurre tempranamente. Se
han desarrollado tardíamente algunos casos de hepatitis crónica activa, casi
todos en mujeres con más de un año de terapia.
Papaverina
Numerosos informes sobre lesión
hepatocelular, y una elevación de las enzimas hepáticas en el 27-43% de los
pacientes, sugieren un significativo potencial hepatotóxico.
Penicilamina
La terapia con penicilamina, se ha
asociado con ocasionales casos de colestasis.
Plicamida
Hepatotoxicidad relacionada con la
dosis, se ha visto virtualmente en todos los pacientes, en algunos estudios.La
dosificación intermitente puede provocar alguna protección.
Progestágenos
Ver esteroides.
Propoxifeno
Se han informado de un gran número de
casos de colestasis, se piensa que puede ser el resultado de una reacción de
hipersensibilidad.
Propiltiouracilo
Se han encontrado casos aislados de daño
hepatocelular. Normalmente se inicia en los dos primeros meses de terapia.
Esta reacción es probablemente idiosincrática, mas que una hepatotoxicidad
intrínseca.
Pirazinamida
La hepatitis inducida por la
pirazinamida, depende de la dosis y de la duración de la terapia. Dosis
diarias parecen presentar un mayor riesgo que dosis semanales.
Quenodiol
Se han encontrado elevaciones plasmáticas
de enzimas hepáticas relacionadas con la dosis. El daño hepático asociado
al uso del medicamento, tiene una baja significación
clínica en cuanto a su prevalencia (0.4-3%).
Quinidina
El daño hepático es raro y
normalmente va acompañado por otros signos de hipersensibilidad,
especialmente fiebre. La mayor parte de las reacciones se manifiestan en el
primer mes de terapia. La patología es
una mezcla de necrosis hepatocelular y y colestasis; tambien se han informado
de granulomas.
Rifampicina
Aunque la rifampicina puede poseer una
potencial hepatotoxicidad, es díficil demostrar
porque normalmente no se administra sola. Puede precipitar el inicio, o por
otra parte acrecentar la hepatotoxicidad de la isoniazida, cuando los dos
medicamentos se usan juntos.
Sales ferrosas
Puede aparecer necrosis hepática entre
el 1-3 día despues de una sobredosis. La mortalidad es alta si no es tratado
rápidamente.
Sales de oro
Ocasionalmente, aparece colestasis con
dosis normales. Es más común en las 5 primeras semanas de terapia. Dosis
altas pueden provocar necrosis hepática.
Salicilatos
La hepatitis inducida por los
salicilatos no es común, normalmente benigna, rápidamente reversible y la
mayor parte de las veces asociada con las altas dosis que se utilizan en
artritis reumatoide. A menudo, la hepatotoxicidad se produce cuando los
niveles plasmáticos están por encima de 25 mg/dl, y es más raro por por debajo
de 15mg/dl.
Sulfasalazina
Se han informado de alrededor de 20
casos de daño hepático, asociados con el uso de sulfasalazina. La necrosis
hepática, aparentemente forma parte de una reacción de hipersensibilidad, la
cual incluye rash, fiebre, limfadenopatia, y linfocitosis.
Sulfonamidas
Las sulfonamidas que actualmente se
utilizan parecen tener menos hepatotoxicidad que sus predecesoras.La mayor
parte de los casos de hepatotoxicidad se desarrollan durante las dos primeras
semanas de terapia y pueden estar acompañadas por otros signos de
hipersensibilidad. La mortalidad puede ser superior al 10%
Sulindaco
Un número creciente de casos de
colestasis y mezcla de daño hepatocelular y colestasis están apareciendo en
la literatura. Estas reacciones son más comúnmente encontradas durante las
primeras 6 semanas de tratamiento, pero pueden retrasarse. Están asociados
con signos de hipersensibilidad.
Tetraciclinas
Se han encontrado casos de infiltración
grasa del hígado, en pacientes que reciben grandes dosis de tetraciclinas IV,
superiores a 1.5 g/dia. Algunos factores pueden contribuir: embarazo,
malnutrición e insuficiencia renal. Sin embargo, la hepatotoxicidad, no se ha
encontrado que pudiera estar relacionado con estos factores.
El inicio ocurre durante los 10
primeros dias de terapia. La mortalidad es muy alta. La terapia oral puede
producir tambien signos de hepatotoxicidad, aunque es menos frecuente.
Tolcapona
Se han reportado casos de daño hepatocelular grave
que pueden poner en peligro la vida, incluyendo fallo hepático fulminante con
resultado de muerte (3 casos de 100.000 tratados).
Debe realizarse un análisis de sangre antes de
comenzar el tratamiento con Tolcapona y repetirse cada dos semanas durante el
primer año, cada cuatro semanas durante los siguientes seis meses y cada ocho
semanas posteriormente. Aunque este análisis puede ayudar a detectar el
desarrollo de fallo hepático, puede ser una vez que ya haya ocurrido un daño
significativo, irreversible y potencialmente mortal, motivo que ha llevado a
las Autoridades de la Unión Europea a suspender la autorización de
comercialización del medicamento.
El tratamiento con Tolcapona ha de ser autorizado por
el Ministerio de Sanidad y Consumo como uso compasivo, siendo necesario
el consentimiento informado del paciente y la confirmación del especialista
(modelo de impreso específico).
Troleandomicina
En el 30-50% de los pacientes se
observa una función anormal del hígado y por encima del 4% desarrollan
ictericia. En general, la reacción es similar a la vista para la eritromicina.
Valproico, acido
En la mayoría de los pacientes, se
observa una elevación de los enzimas hepáticos. También,se han informado de
numerosos casos de hepatitis fatal. Esteatosis microvesicular y necrosis hepática
no parecen estar relacionadas con la dosis y la mayoría de los casos se
encuentran durante los 6 primeros meses de terapia. En los pacientes asintomáticos,
los test de función hepática no predicen el riesgo, pero están
recomendados; la retirada del medicamento revierte esta situación. En los niños
está aumentado el riesgo, especialmente los que tienen una importante
epilepsia asociada con daño cerebral y disminución psíquica.
Vitamina A
Son comunes, la hepatomegalia y ligeras
elevaciones de enzimas hepáticas, en la toxicidad crónica. También se han
informado de casos de fibrosis perisinusoidal y cirrosis.