AMPRENAVIR

 

Composición cualitativa y cuantitativa

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos

Antirretrovirales 

Antibióticos/antifúngicos

Otras posibles interacciones

Embarazo y lactancia

Reacciones adversas

Sobredosis

 

 

 

Composición cualitativa y cuantitativa

 

Amprenavir cápsulas  50 mg y 150 mg

Sol. Oral 15 mg/1 ml

 

Indicaciones terapéuticas

Amprenavir está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1, previamente tratados con inhibidores de la proteasa, en combinación con otros agentes antirretrovirales. La elección de amprenavir debe estar basada en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los pacientes. En pacientes no tratados previamente con inhibidores de la proteasa, Amprenavir es menos eficaz que indinavir.

En pacientes sometidos con anterioridad a tratamiento intenso con inhibidores de la proteasa, no se ha estudiado suficientemente el uso de Amprenavir.

 

Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Se debe insistir a los pacientes sobre la importancia de que cumplan el régimen de dosis completo recomendado.

Amprenavir se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

 

Amprenavir también está disponible en forma de solución oral para niños o adultos que no puedan tragar las cápsulas. Las cápsulas de Amprenavir y la solución oral de Amprenavir no son intercambiables miligramo a miligramo.

 

Los pacientes deben interrumpir el tratamiento con la solución oral de Amprenavir tan pronto como sean capaces de tragar las cápsulas

 

Pacientes a partir de 4 años incapaces de tragar las cápsulas de Amprenavir: la dosis recomendada de la solución oral de Amprenavir es de 17 mg (1,1 ml)/kg tres veces al día, en combinación con otros antirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2800 mg.

 

Adultos y adolescentes a partir de 12 años (de más de 50 kg de peso): la dosis recomendada de Amprenavir cápsulas es de 1200 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Si las cápsulas de Amprenavir se utilizan en combinación con ritonavir en adultos, se recomiendan dosis reducidas de amprenavir (600 mg dos veces al día) y ritonavir (100-200 mg dos veces al día).

Cuando se incluye efavirenz en el tratamiento, se deben tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas y las dosis deben ajustarse en consecuencia

 

Niños (4 a 12 años) y pacientes de menos de 50 kg de peso: la dosis recomendada de Amprenavir cápsulas es de 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2400 mg.

 

Debe evitarse la utilización de combinaciones de Amprenavir con otros inhibidores de la proteasa en niños.

 

Niños menores de 4 años: no se recomienda el uso de Amprenavir en niños menores de 4 años.

Ancianos: no se han estudiado la farmacocinética, eficacia y seguridad de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.

Alteración renal: no se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con alteración renal

Alteración hepática: la principal vía de metabolismo de amprenavir es a través del hígado. Amprenavir debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática. No se ha determinado la eficacia clínica ni la seguridad en este grupo de pacientes. En función de los datos farmacocinéticos, la dosis de Amprenavir debe reducirse a 450 mg dos veces al día en pacientes adultos con alteración hepática moderada y a 300 mg dos veces al día en pacientes adultos con alteración hepática grave. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en niños con alteración hepática

 

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a amprenavir o a cualquier componente de las cápsulas de Amprenavir.

No se debe administrar Amprenavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración conjunta puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos y a la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas graves y/o con riesgo para la vida como arritmia cardiaca (por ejemplo, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozide), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam) u otros efectos (por ejemplo, derivados del cornezuelo de centeno).

Amprenavir no se debe administrar con rifampicina.

Los pacientes tratados con amprenavir no deben tomar productos que contengan  Hipérico (Hypericum perforatum). Esto podría ocasionar  una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias

Dado el posible riesgo de toxicidad a causa de la gran cantidad del excipiente propilenglicol, la solución oral de Amprenavir está contraindicada en niños menores de 4 años, mujeres embarazadas, pacientes con fallo renal o hepático y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de que Amprenavir, o cualquier otro tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por VIH y de que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

No se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales actuales, incluyendo Amprenavir, eviten el riesgo de trasmisión del VIH a los demás a través del contacto sexual  o contaminación sanguínea. Se debe continuar tomando precauciones adecuadas.

En base a los conocimientos farmacodinámicos actuales, se debe utilizar amprenavir con, al menos, otros dos antirretrovirales. Cuando se administra amprenavir en monoterapia aparecen rápidamente virus resistentes.

 

Es posible controlar la concentración de algunas de las sustancias que pueden provocar reacciones adversas graves o que representen un riesgo para la vida, tales como amiodarona, fenobarbital, fenitoína, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina (controlar el “INR”) lo cual reduciría al máximo la aparición de posibles problemas de seguridad debidos al uso conjunto.

Dada la posibilidad de aparición de interacciones metabólicas con amprenavir, puede reducirse la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se aconseja la utilización de métodos anticonceptivos de barrera fiables en mujeres en edad fértil

Amprenavir contiene vitamina E (36 UI/cápsula de 50 mg), por lo que no se recomienda la administración de un suplemento adicional de vitamina E.

Debido al posible riesgo de toxicidad derivado del alto contenido de propilenglicol de la solución oral de Amprenavir, esta formulación está contraindicada en niños menores de cuatro años y debe ser utilizada con precaución en otros grupos de pacientes.

Erupción/reacciones cutáneas: la mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Amprenavir.

Antihistamínicos apropiados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la curación de la erupción. Debe interrumpirse el tratamiento con Amprenavir de forma permanente cuando la erupción esté acompañada por síntomas sistémicos o síntomas de alergia o  cuando la mucosa esté afectada

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa,  se han comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglicemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente.

El tratamiento antirretroviral de combinación, incluyendo tratamientos que contienen un inhibidor de la proteasa, está relacionado con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes. Los inhibidores de la proteasa también están relacionados con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglicemia. El examen clínico debería incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de la grasa.

Se han comunicado casos de incremento de la hemorragia, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un incremento de la hemorragia.

Debe controlarse la aparición de reacciones adversas que pudieran estar relacionadas con el elevado contenido de propilenglicol (550 mg/ml), como convulsiones, estupor,  taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal y hemolisis, en pacientes tratados con la solución oral de Amprenavir, especialmente en aquellos con alteración renal o en los que tienen una menor capacidad para metabolizar el propilenglicol (por ejemplo los de origen asiático). Debe evitarse la administración simultánea de Amprenavir solución oral con disulfiram o con otros medicamentos que reduzcan el metabolismo del alcohol (por ejemplo metronidazol), o con preparaciones que contengan alcohol (por ejemplo la solución oral de ritonavir) o con más propilenglicol

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que también poseen esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4, pueden alterar la farmacocinética de amprenavir. Análogamente, amprenavir también puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que compartan esta vía metabólica.

Téngase presente que se obtuvieron los siguientes datos de interacción en adultos.

 

Antirretrovirales

 

·        Inhibidores de la proteasa (IP)

Cuando se administra amprenavir en combinación con indinavir, con saquinavir o nelfinavir, no se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos.

Cuando se administre amprenavir en combinación con ritonavir a adultos, deben utilizarse dosis reducidas de ambos medicamentos. En la práctica clínica, se están utilizando dosis de 600 mg de amprenavir dos veces al día y de 100 mg de ritonavir dos veces al día.

No se pueden hacer recomendaciones de dosis acerca de la utilización de amprenavir en combinación con otros inhibidores de la proteasa en niños y en pacientes con alteración renal. Se debe evitar el uso de tales combinaciones en pacientes con alteración hepática.

 

·        Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (INTI):

 

Cuando se administra amprenavir en combinación con zidovudina, con lamivudina o con abacavir no se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos.

No se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Amprenavir en combinación con didanosina, sin embargo, debido a su contenido en antiácidos, se recomienda espaciar la administración de didanosina y Amprenavir al menos una hora (véase Antiácidos a continuación).

 

·        Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI):

 

Si se administra efavirenz a adultos en combinación con amprenavir y ritonavir, deben utilizarse dosis reducidas tanto de ritonavir como de amprenavir. Si se administra efavirenz en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los fármacos.

No se recomienda el tratamiento con efavirenz en combinación con amprenavir y saquinavir dado que disminuiría la exposición a ambos inhibidores de la proteasa.

No se pueden hacer recomendaciones de dosis en relación a la administración conjunta de amprenavir con otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños y en pacientes con alteración renal. Se debe evitar el uso de tales combinaciones en pacientes con alteración hepática.

En base a su efecto sobre otros inhibidores de la proteasa del VIH, nevirapina puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir.

Delavirdina puede incrementar las concentraciones en suero de amprenavir.

 

Antibióticos/antifúngicos:

 

No se debe utilizar la rifampicina junto con amprenavir.

 

Cuando es necesario desde el punto de vista clínico administrar rifabutina con Amprenavir, se aconseja una reducción de la dosis de rifabutina de, al menos, la mitad de la dosis recomendada, aunque no se dispone de datos clínicos.

 

No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra claritromicina en combinación con amprenavir.

 

No se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Amprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de ambos fármacos pueden verse incrementados si se administran conjuntamente.

 

No se considera necesario realizar ajustes de dosis cuando se administra ketoconazol en combinación con amprenavir.

 

Otras posibles interacciones

 

Otros medicamentos que se mencionan a continuación, incluyendo ejemplos de sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4, pueden dar lugar a interacciones cuando se administran junto con Amprenavir. Se desconoce el significado clínico de estas posibles interacciones y no ha sido investigado. Por lo tanto, se deben controlar en los pacientes las reacciones tóxicas asociadas a tales fármacos cuando éstos se utilicen en combinación con Amprenavir.

Antiácidos: es aconsejable no tomar antiácidos al mismo tiempo que Amprenavir. Se recomienda espaciar la administración de antiácidos y Amprenavir al menos una hora.

Benzodiazepinas: amprenavir puede hacer que aumente la concentración en suero de alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam y flurazepam, teniendo como consecuencia el aumento de la sedación

Bloqueantes de los canales del calcio: las concentraciones en suero de diltiazem, nicardipino, nifedipino o nimodipino pueden verse aumentadas por acción de amprenavir, lo cual podría incrementar la actividad y toxicidad de estos fármacos.

Agentes contra la disfunción eréctil: se deberían tomar precauciones cuando se prescriba sildenafilo a pacientes en tratamiento con Amprenavir. La administración conjunta de Amprenavir con sildenafilo puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y puede provocar reacciones adversas relacionadas con sildenafilo.

Agentes hipolipemiantes: amprenavir puede aumentar las concentraciones en suero de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, incrementando potencialmente su toxicidad.

Metadona y derivados opiáceos: hasta que se disponga de los resultados de un estudio de interacción con metadona, se debe controlar cuidadosamente a aquellos individuos sometidos a tratamientos de desintoxicación dado que la administración conjunta de amprenavir y derivados opiáceos puede dar lugar a una interacción importante.

Esteroides: estrógenos, progestágenos y algunos glucocorticoides pueden presentar interacciones con amprenavir. Se puede reducir el efecto de los anticonceptivos hormonales por la posible aparición de interacciones con amprenavir. Dado que la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse reducida, se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso adicional o alternativo de métodos anticonceptivos fiables.

Hipérico : los pacientes tratados con amprenavir no deben tomar concomitantemente productos que contengan Hipérico (Hypericum perforatum), ya que esto podría provocar una reducción de  las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Alcohol e inhibidores del metabolismo del alcohol: la solución oral de Amprenavir contiene propilenglicol (550 mg/ml), el cual es principalmente metabolizado por la alcohol deshidrogenasa. Por lo tanto, no se debe administrar junto con disulfiram o con otros medicamentos que reduzcan el metabolismo del alcohol (por ejemplo metronidazol) o con preparaciones que contengan alcohol (por ejemplo la solución oral de ritonavir) o propilenglicol .

Otras sustancias: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras sustancias entre las que se incluyen: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsona, itraconazol y loratadina.

 

Embarazo y lactancia

Embarazo: no se ha determinado el uso seguro de amprenavir en el embarazo humano.

Este fármaco sólo debería ser utilizado durante el embarazo tras un cuidadoso estudio de los posibles beneficios frente al riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia:.

En consecuencia, se recomienda que las madres que estén siendo tratadas con Amprenavir no amamanten a sus hijos. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.

 

Reacciones adversas

La seguridad de Amprenavir ha sido estudiada en adultos y niños de, al menos, 4 años de edad, en estudios clínicos controlados, en combinación con otros antirretrovirales. Las reacciones adversas que se consideran relacionadas con el uso de Amprenavir son síntomas gastrointestinales, erupción y parestesia oral/perioral. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Amprenavir fueron de carácter leve o moderado, de aparición temprana y, raramente, limitantes del tratamiento. En la mayoría de estas reacciones no está clara su vinculación con Amprenavir, con el tratamiento utilizado al mismo tiempo para tratar la enfermedad por VIH o con el proceso de la enfermedad.

En niños, las características del perfil de seguridad son similares a las del observado en adultos.

Las erupciones eran generalmente de carácter leve a moderado, eritematosas o  erupciones cutáneas maculopapulares, con o sin prurito, que aparecían durante la segunda semana de tratamiento y que se curaban espontáneamente en el espacio de dos semanas, sin interrumpir el tratamiento con amprenavir.

Tuvo lugar una mayor incidencia de erupción en individuos tratados con amprenavir en combinación con efavirenz. En pacientes tratados con amprenavir, raramente (<1 %), han aparecido reacciones cutáneas graves o con riesgo para la vida incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson

Al administrar amprenavir, los síntomas de redistribución anormal de grasa fueron poco frecuentes.

Se detectaron alteraciones analíticas con amprenavir con poca frecuencia y, principalmente, en pacientes con valores anormales en el momento inicial. En estudios de fase III, en combinación con varios INTI, las alteraciones analíticas más frecuentes derivadas del tratamiento (Grado 2 o superior) fueron elevación de las transaminasas (5 %), hipertrigliceridemia (4 %), incremento de la amilasa

(2,5 %), hiperbilirrubinemia (<1 %) e hiperglicemia (<1 %); casi todos los individuos con resultados anormales de las pruebas de la función hepática estaban infectados al mismo tiempo por el virus de la hepatitis B o C.

Se han comunicado incremento de la creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiolisis con el uso de inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.

 

Sobredosis

Si tiene lugar una sobredosis se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad, proporcionando un tratamiento estándar de apoyo, si es necesario. Amprenavir solución oral contiene una gran cantidad de propilenglicol. En caso de sobredosis, se recomienda el control y tratamiento de las alteraciones ácido-base. El propilenglicol puede eliminarse por hemodiálisis. Dado que amprenavir presenta una elevada unión a proteínas, no es probable que la diálisis sea de utilidad para reducir los niveles en sangre.