ANFOTERICINA B LIPOSÓMICA

 

 

Presentación 

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso durante el embarazo y la lactancia

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Reacciones adversas

Sobredosificación

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos de seguridad

Presentación

 

Liofilizado para infusión IV.

 

 

Indicaciones terapéuticas

 

-Tratamiento específico de micosis sistémicas graves.

 

-Tratamiento empírico de las micosis en pacientes con neutropenia grave, a consecuencia de patologías hematológicas malignas o por el uso de fármacos citotóxicos o inmunosupresores.

 

-Leishmaniosis visceral en inmunocompetentes e inmunodeprimidos que no hayan respondido a antimoniales ni a anfotericina B convencional.

 

 

Posología y forma de administración

 

Anfotericina B liposómica  se debe administrar por infusión IV durante un periodo comprendido entre 30 y 60 minutos. La concentración recomendada para la administración intravenosa es desde 0,20 mg/ml a 2,00 mg/ml de anfotericina B, como Anfotericina B liposómica. La dosis de anfotericina como Anfotericina B liposómica, se debe ajustar a los requerimientos específicos de cada paciente.

 

Para micosis sistémicas confirmadas y tratamiento empírico, el tratamiento generalmente comienza con una dosis diaria de 1 mg/kg de peso, y se puede incrementar paulatinamente a 3 mg/kg. En casos concretos de infecciones micóticas extremadamente severas se pueden utilizar dosis de hasta 5 mg/kg/día. En el tratamiento empírico de infecciones fúngicas no se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia entre las dosis de 1 mg/kg/día y 3 mg/kg/día. En un estudio de Aspergillosis invasiva, tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia entre 1mg/kg/día y  4 mg/kg/día.

 

La dosis de 1,0 a 1,5 mg/kg/día durante 21 días o alternativamente una dosis de 3,0 mg/kg/día durante 10 días se puede utilizar en el tratamiento de la leishmaniosis visceral.  En pacientes inmunocomprometidos (ej. HIV positivos) con leishmaniosis visceral, se debe utilizar la dosis de 1,0 a 1,5 mg/kg/día durante 21 días. Debido el riesgo de recurrencias, puede que se necesite una terapia de mantenimiento o de reinducción.

Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos han recibido Anfotericina B liposómica a dosis comparables a las utilizadas en adultos, según kg de peso corporal, sin ningún caso de aparición de reacciones adversas inusuales.

 

Pacientes de edad avanzada:  No se requiere alteración en la dosis ni en la frecuencia de dosificación.

 

Insuficiencia renal:  En estudios clínicos, Anfotericina B liposómica ha sido administrado con éxito a gran número de pacientes con insuficiencia renal preexistente, a dosis de entre 1 y 3 mg/kg/día, sin que se necesitara ajuste en la dosis ni en la frecuencia de administración.

 

 

Contraindicaciones

 

Anfotericina B liposómica está contraindicado en aquellos pacientes que han mostrado hipersensibilidad a algunos de

sus componentes a menos que en opinión del médico, la enfermedad a tratar pueda amenazar la vida del

paciente y fuera solo susceptible de tratamiento con Anfotericina B liposómica

 

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

La utilización de cualquier otra solución distinta de la recomendada o la presencia de un agente bacteriostático (por ej. alcohol bencílico) puede provocar la precipitación del Anfotericina B liposómica.

 

No utilizar el preparado si existe evidencia de precipitación o cuerpos extraños.  Se debe seguir estrictamente una técnica aséptica en todo el manejo, ya que no existe ningún conservante o agente bacteriostático, ni en el Anfotericina B liposómica ni en los materiales especificados para su reconstitución y dilución.

 

-     Utilizar sólo Agua para Inyección para su reconstitución.  Utilizar sólo Dextrosa para Inyección para diluir el producto reconstituido a la concentración adecuada para la infusión.

 

Se puede utilizar un filtro de membrana para la infusión intravenosa de Anfotericina B liposómica.  En caso de que se utilice, EL DIAMETRO MEDIO DE PORO DEL FILTRO NO DEBE SER MENOR DE 1,0 µ.

           

Raramente se ha reportado anafilaxis asociada con la infusión de Anfotericina B liposómica. Si se produjera una reacción anafiláctica grave, debería discontinuarse inmediatamente la infusión, y el paciente no debería recibir ninguna infusión posterior de Anfotericina B liposómica.

 

Pueden producirse reacciones graves relacionadas con la infusión durante la administración de los productos que contienen anfotericina B, incluido Anfotericina B liposómica. Aunque las reacciones relacionados con la infusión no son generalmente graves, se deberá considerar la posibilidad de tomar medidas de precaución para la prevención o tratamiento de estas reacciones en pacientes que reciban tratamiento con Anfotericina B liposómica. Medidas tales como disminución de la velocidad de infusión, administración rutinaria de difenhidramina, paracetamol, petidina, y/o hidrocortisona han demostrado ser satisfactorias en la prevención o tratamiento de estas reacciones.

 

Anfotericina B liposómica ha demostrado ser substancialmente menos tóxico que la anfotericina B convencional; sin embargo, se podría dar el caso de aparición de reacciones adversas, por lo que se debe prestar atención especial cuando se necesite un tratamiento prolongado. Deberán evaluarse regularmente, mediante pruebas de laboratorio, la función renal, hepática y  hematopoyética, así como los electrolitos séricos particularmente potasio y magnesio. Si se produjera una disminución clínicamente significativa de la función renal o empeoramiento de cualquiera de los otros parámetros, se deberán reducir las dosis subsiguientes o se interrumpirá el tratamiento, en función de los resultados de las pruebas de laboratorio.

 

Anfotericina B liposómica puede ser nefrotóxico, a pesar de ser tolerado significativamente mejor que otros medicamentos formulados con anfotericina B. Si la función renal se deteriora de forma significativa durante el tratamiento con Anfotericina B liposómica, se debe considerar una reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento hasta que se produzca una mejoría de la función renal; sin embargo, en esta decisión se deberá tener en cuenta cualquier tratamiento concomitante con otros fármacos nefrotóxicos.

 

Pacientes Diabéticos:  Se debe tener en cuenta que Anfotericina B liposómica contiene 900 mg de sacarosa por vial.

 

Alteración de la función renal:  el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de Anfotericina B liposómica no ha sido formalmente estudiado.  Aunque los datos actuales sugieren que no se requieren ajustes de dosis en pacientes sometidos a  procesos de diálisis o de filtración, deberá evitarse la administración de Anfotericina B liposómica durante dichos procesos.

 

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

No se han realizado estudios específicos sobre las interacciones de Anfotericina B liposómica. Aunque en los estudios clínicos no se han reportado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros fármacos, los pacientes que necesiten terapia concomitante deberán ser cuidadosamente monitorizados, ya que la anfotericina B convencional presenta interacción con los agentes antineoplásicos y fármacos nefrotóxicos. En base al potencial de la anfotericina B de causar reducción del potasio sérico, Anfotericina B liposómica, como anfotericina B,  puede incrementar los efectos de los glicósidos digitálicos  y relajantes musculares, o puede incrementar la pérdida de potasio en caso de administración concurrente de Anfotericina B liposómica y corticosteroides o corticotropina (ACTH).

 

La administración concurrente de Anfotericina B liposómica y otros fármacos nefrotóxicos, como ciclosporina y aminoglicósidos, puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad en algunos pacientes. Sin embargo, en pacientes que recibieron de forma concomitante  ciclosporina y/o aminoglicosidos, Anfotericina B liposómica fue asociado con una nefrotoxicidad significativamente menor que la asociada a anfotericina B.

 

No existe evidencia del beneficio de la utilización de Anfotericina B liposómica junto con fluocitosina.  Aunque se ha observado la sinergia existente entre anfotericina B y fluocitosina, anfotericina B podría incrementar la toxicidad de fluocitosina aumentando su captación celular e impidiendo su excreción renal.

 

 

Uso durante el embarazo y la lactancia

 

Los estudios de teratogenicidad realizados en ratas y en conejos han demostrado que Anfotericina B liposómica no tiene potencial teratogénico en estas especies.

 

La seguridad de la utilización de Anfotericina B liposómica en mujeres embarazadas y lactantes, no ha sido establecida. Las infecciones fúngicas sistémicas fueron tratadas con éxito en mujeres embarazadas con anfotericina B convencional sin efectos claros sobre el feto, pero el número de casos recogidos ha sido pequeño. Se desconoce si Anfotericina B liposómica se excreta por leche humana.

 

Anfotericina B liposómica sólo debería utilizarse durante el embarazo y la lactancia, si los posibles beneficios derivados de su utilización, fueran superiores a los riesgos potenciales.

            

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

 

No se han investigado los efectos de Anfotericina B liposómica sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Algunas de las reacciones adversas de Anfotericina B liposómica, descritas en el siguiente apartado, podrían afectar la capacidad de conducir y utilizar maquinaria, sin embargo, las condiciones clínicas de la mayoría de los pacientes tratados con Anfotericina B liposómica les impiden conducir vehículos o utilizar maquinaria.

 

 

Reacciones adversas

 

En general, la incidencia de reacciones adversas producidas por el tratamiento con anfotericina B convencional es alta.  Los datos de más de 1000 pacientes, obtenidos de diferentes estudios clínicos randomizados y controlados comparativos entre Anfotericina B liposómica y anfotericina B convencional,  demuestran que los efectos adversos informados tuvieron una  considerable menor gravedad y frecuencia en los pacientes tratados con Anfotericina B liposómica, que en los tratados con anfotericina B convencional. Fiebre, rigidez y escalofríos son las reacciones adversas relacionadas con la infusión  más frecuentemente esperadas durante la administración de la primera dosis de Anfotericina B liposómica, cuando no se utiliza premedicación para prevenir estas reacciones. En dos estudios doble-ciego comparativos, los pacientes tratados con  Anfotericina B liposómica experimentaron una incidencia significativamente menor de reacciones adversas relacionadas con la infusión, en comparación con los pacientes tratados con anfotericina B convencional o con anfotericina B complejo lipídico. Las reacciones menos frecuentes relacionadas con la infusión  consistieron en uno o más de los siguientes síntomas: dolor de espalda y/o opresión o dolor torácico, disnea, broncoespasmo, enrojecimiento, taquicardia, e hipotensión; y estos síntomas cesaron rápidamente cuando se suspendió la infusión. Estas reacciones pueden no ocurrir con cada dosis subsiguiente, o cuando se disminuye la velocidad de la infusión (período de infusión superior a 2 horas). 

 

Las siguientes reacciones adversas han sido atribuidas a Anfotericina B liposómica. La frecuencia está basada en el análisis de los datos obtenidos de un total de 688 pacientes, tratados en distintos estudios clínicos con Anfotericina B liposómica:

 

 

CARDIACAS

 

 

Frecuentemente

 

hipotensión, taquicardia

 

 CUTANEAS

 

 

Frecuentemente

 

rash (exantema)

 

    GASTROINTESTINALES

 

Muy frecuentemente

 

nauseas, vómitos

 

Frecuentemente

 

dolor abdominal, diarrea

 

 

 

    

GENERALES

 

Muy frecuentemente

 

rigidez/escalofríos, fiebre

 

 

Frecuentemente

enrojecimiento y vasodilatación cefalea, dolor de espalda, dolor de pecho

 

Poco frecuentemente

 

 

reacción anafiláctica

 

Muy raramente

angioedema (1)

      

HEPATICAS

 

 

 

Frecuentemente

 

bilirrubinemia, alteraciones en las pruebas de función hepática

 

 

METABOLICAS

 

 

 

Muy frecuentemente

 

hipokalemia

 

 

Frecuentemente

hipomagnesemia,hipocalcemia,hiperglucemia, hiponatremia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de creatinina, aumento de nitrógeno ureíco(BUN)

 

NEUROLOGICAS

 

 

Poco frecuentemente

 

convulsiones

 

RESPIRATORIAS

 

 

Frecuentemente

 

disnea

 

Poco frecuentemente

 

broncoespasmo

 

SANGUINEAS Y SISTEMA LINFÁTICO

 

Poco frecuentemente

 

trombocitopenia

(1) La frecuencia de angioedema no está basada en los datos obtenidos de los estudios clínicos, sino en base a las notificaciones de reacciones adversas recibidas tras la comercialización de Anfotericina B liposómica.

 

Muy frecuentemente:    >1/10

Frecuentemente:           >1/100,  < 1/10 

Poco frecuentemente:   >1/1.000,  <1/100

Muy raramente:            <1/10,000

 

En la mayoría de los pacientes se produce nefrotoxicidad, de distinto grado, con la anfotericina B convencional. En dos estudios doble-ciego, la incidencia de nefrotoxicidad con Anfotericina B liposómica (determinada como un aumento de la creatinina sérica superior a dos veces los niveles basales) es aproximadamente la mitad de la producida con anfotericina B convencional o con anfotericina B complejo lipídico.

 

 

Sobredosificación

 

No se ha definido la toxicidad de Anfotericina B liposómica debida a sobredosis. En estudios clínicos se han administrado dosis diarias de hasta 10 mg/kg en pacientes pediátricos y de hasta 15 mg/kg en pacientes adultos, sin que se haya informado toxicidad dependiente de la dosis. Si se produjera sobredosis, se deberá cesar la administración del fármaco inmediatamente. Monitorizar cuidadosamente el estado clínico del paciente incluyendo la función renal y hepática, electrolitos séricos y estado hematológico.  Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal parecen afectar a la eliminación de Anfotericina B liposómica.

 

El tratamiento con Anfotericina B liposómica se ha administrado durante periodos de hasta tres meses, con una dosis acumulativa de 16,8 g de anfotericina en la forma de Anfotericina B liposómica sin toxicidad significativa.

 

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Anfotericina B es un antibiótico antifúngico poliénico macrólido producido por Streptomyces nodosus. Los liposomas son vesículas esféricas, cerradas, formadas a partir de una variedad de sustancias anfifílicas, tales como fosfolípidos. Los fosfolípidos cuando se exponen a soluciones acuosas se disponen en bicapas concéntricas. La parte lipofílica de la anfotericina permite que el fármaco esté integrado en la bicapa lipídica de los liposomas.  Anfotericina B es fungistático o fungicida dependiendo de la concentración de fármaco que se consiga obtener en los fluidos corporales y la susceptibilidad de los hongos. Su mecanismo de acción parece ser debido a su unión a los esteroles presentes en la membrana de los hongos sensibles.  Esto da como resultado una variación en la permeabilidad de la membrana que conlleva la salida de pequeñas moléculas.  Las membranas celulares de los mamíferos también contienen esteroles.  Se ha sugerido que los daños que anfotericina B puede producir en células humanas o fúngicas podrían compartir mecanismos comunes.

 

Microbiología: Anfotericina presenta un alto grado  de actividad  in vitro frente a gran número de especies de hongos. La mayoría de las cepas de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo, y Aspergillus fumigatus, son inhibidas por concentraciones de anfotericina B de entre 0,03 y 1,0 lg/ml in vitro. El efecto de la anfotericina frente a bacterias y virus es mínimo o nulo.

 

 

Propiedades farmacocinéticas

 

El perfil farmacocinético de Anfotericina B liposómica, basado en las concentraciones plasmáticas totales de anfotericina B, se ha determinado en pacientes con cáncer y neutropénia febril y en pacientes con transplante de médula ósea, que recibieron infusiones de 1 hora de duración  de entre 1,0 y 7,5 mg/kg/día de Anfotericina B liposómica durante un período de entre 3 y 20 días. Anfotericina B liposómica tiene un perfil farmacocinético significativamente diferente del informado en la literatura para las presentaciones convencionales de anfotericina B, con mayores concentraciones plasmáticas (Cmax) de anfotericina B y un mayor tiempo de exposición (AUC0-24) tras la administración de Anfotericina B liposómica en comparación con anfotericina B convencional. Los valores de los parámetros farmacocinéticos de Anfotericina B liposómica (media ! desviación standard), después de la primera y última dosis, se encuentran dentro de los siguientes rangos:

 

Cmax:                                                   7,3lg/ml (! 3,8)  a  83,7lg/ml (! 43,0)

T1/2:                                                     6,3 h (! 2,0)  a   10,7 h (! 6,4)

AUC0-24                                                  27lg.h/ml (! 14)  a  555 lg.h/ml (! 311)

Aclaramiento (Cl)                              11ml/h/kg (! 6)    a   51 ml/h/kg (! 44)

Volumen de distribución (Vss):                   0,10 l/kg (! 0,07)  a  0,44 l/kg (!0,27)

 

Los valores farmacocinéticos mínimo y máximo no proceden necesariamente de las dosis mínima y máxima respectivamente. Tras la administración de Anfotericina B liposómica el estado de equilibrio se alcanzó rápidamente (generalmente dentro de los cuatro primeros días de dosificación). La farmacocinética de Anfotericina B liposómica tras la primera dosis  no es lineal ya que las concentraciones séricas de Anfotericina B liposómica no son proporcionales sino mayores que las proporcionales con el incremento de dosis. Esta respuesta no proporcional a la dosis parece ser debida a la saturación del aclaramiento del sistema reticuloendotelial de Anfotericina B liposómica. No hubo acumulación significativa del fármaco en plasma después de la administración repetida de 1 a 7,5 mg/kg/día. El volumen de distribución durante el día 1 y en el estado de equilibrio sugiere que se produce una extensa distribución tisular de Anfotericina B liposómica. Después de la administración repetida de Anfotericina B liposómica la vida media de eliminación terminal  (t1/2 b) para Anfotericina B liposómica fue de aproximadamente 7 horas. La excreción de Anfotericina B liposómica no ha sido estudiada. Los mecanismos metabólicos de anfotericina B y Anfotericina B liposómica no son conocidos. Debido al tamaño de los liposomas, no hay filtración glomerular ni eliminación renal de Anfotericina B liposómica, por ello, se evita la interacción de la anfotericina B con las células de los túbulos distales y se reduce el potencial de nefrotoxicidad observado con las presentaciones de anfotericina B convencional.

 

 

Datos preclínicos de seguridad

 

En estudios de toxicidad subcrónica realizados en perros (1mes), conejos (1 mes) y ratas (3 meses) a dosis iguales o, en algunas especies, menores a la dosis clínica terapéutica de 1 a 3 mg/kg/día, los órganos diana para la toxicidad de Anfotericina B liposómica fueron el hígado y los riñones, ambos órganos son los conocidos como órganos diana para la toxicidad de anfotericina B.

 

Anfotericina B liposómica no fue mutagénico en bacterias ni en mamíferos.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con Anfotericina B liposómica.

 

No se observaron efectos adversos sobre la función reproductora en ratas machos ni hembras.