ATOSIBAN

 

 

Presentaciones

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Embarazo y lactancia

Efectos indeseables

Sobredosis

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad

Datos farmacéuticos

 

 

 

Presentaciones

 

Vial 6,75 mg / 0,9 ml

Vial 37,5 mg / 5 ml

Un ml de solución contiene 7,5 mg de atosiban como base libre en forma de acetato de atosiban

 

Indicaciones terapéuticas

 

Atosiban está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

- contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia
   > 4 contracciones/30 minutos.

- dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en > 50%.

- edad > 18 años

- edad gestacional de 24 a 33 semanas completas

- frecuencia cardíaca fetal normal

 

Posología y forma de administración

 

El tratamiento con Atosiban debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en el tratamiento de partos prematuros.

 

Atosiban se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial (6,75 mg) en embolada de Atosiban 7,5 mg/ml solución inyectable, seguida inmediátamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300mg/min) durante tres horas de Atosiban 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, seguida de una dosis menor de Atosiban 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión (infusión de mantenimiento) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con Atosiban no debe superar, preferiblemente, los 330 mg de principio activo.

 

Tan pronto como se diagnostique un parto prematuro se debe iniciar el tratamiento intravenoso con la inyección inicial en embolada. A continuación, iniciar la infusión (consultar el Resumen de las Características del Producto de Atosiban 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión). En caso de que persistan las contracciones uterinas durante el tratamiento con Atosiban, debe considerarse un tratamiento alternativo.

 

No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

 

La tabla siguiente indica la posología completa de la inyección en embolada, seguida por la infusión.

 

Etapa

Régimen

Inyección/velocidad de infusión

Dosis de Atosiban

1

 

2

 

3

 

0,9 ml intravenosa en embolada

 

Infusión intravenosa de carga durante 3 horas

Infusión intravenosa de mantenimiento

Durante 1 minuto

 

24 ml/hora

 

8 ml/hora

6,75 mg

 

18 mg/hora

 

6 mg/hora

 

Retratamiento

 

En caso de que sea necesario un nuevo tratamiento con Atosiban, se debe comenzar también con una inyección en embolada de Atosiban 7,5 mg/ml solución inyectable, seguida por la infusión de Atosiban 7,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

 

Contraindicaciones

 

Atosiban no se debe emplear en las siguientes situaciones:

 

- Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas

- Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación

- Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal

- Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato

- Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto

- Muerte intrauterina del feto

- Sospecha de infección intrauterina

- Placenta previa

- Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta)

- Cualquier otra condición de la madre o del feto en la que la continuación del embarazo sea peligrosa

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Cuando Atosiban se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir la rotura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis.

 

No existe experiencia con el tratamiento de Atosiban en pacientes con insuficiencia hepática o renal (consultar las secciones 4.2, Posología y forma de administración y 5.2, Propiedades farmacocinéticas).

 

Atosiban no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta.

 

La experiencia clínica con el uso de Atosiban en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas. Por tanto, el beneficio de Atosiban en estos subgrupos es incierto.

 

El tratamiento con Atosiban se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3 (consultar la sección 4.2, Posología y forma de administración).

 

En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de Atosiban dependerá de la evaluación de la madurez fetal.

Durante la administración de Atosiban y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardíaca fetal.

 

Atosiban, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia postparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto. Sin embargo, durante los estudios clínicos no se observaron contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Es improbable que atosiban esté implicado en  la interacción medicamento-mediacamento mediado por el citocromo P450, tal y como han mostrado las investigaciones in vitro, atosiban no es un substrato para el sistema citocromo P450, y no inhibe el metabolismo de fármacos por parte de los enzimas P450.

 

Los estudios de interacción se realizaron en mujeres voluntarias sanas con betametasona y labetalol. No se ha observado ninguna interacción clínicamente relevante entre Atosiban â y betametasona. Cuando Atosibanâ y labetalol se administraron conjuntamente, la C max del labetalol disminuyó  hasta un 36% y la T max aumentó hasta 45 minutos. Sin embargo, la extensión de la biodisponibilidad del labetalol en términos de AUC no cambió.

La interacción observada no tiene relevancia clínica . Labetalol no tiene efecto en la farmacocinética del Atosibanâ.

 

No se han realizado estudios de interacción con antibióticos, alcaloides del cornezuelo y agentes antihipertensivos distintos al labetalol.

 

Embarazo y lactancia

 

Atosiban sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación.

 

En los ensayos clínicos con Atosiban no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de atosiban pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

 

En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con atosiban.

 

 

Efectos indeseables

 

Durante los estudios clínicos, se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de Atosiban. Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con Atosiban presentaron efectos indeseables.

 

Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de atosiban. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro del rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los grupos tratados con placebo o con beta-miméticos.

 

Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las madres :

 

 

Muy frecuentes

(>10%)

 

Náuseas.

 

 

Frecuentes

(1-10%)

 

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: cefalea, vértigo

Organismo completo; trastornos generales: rubor

Trastornos del aparato gastrointestinal: vómitos

 

 

 

Trastornos cardiovasculares: taquicardia, hipotensión

Trastornos en el sitio de aplicación: reacción en el sitio de inyección

Trastornos metabólicos y nutricionales: hiperglucemia

 

Poco frecuentes

(0,1-1%)

 

Organismo completo; trastornos generales: fiebre

Trastornos psiquiátricos: insomnio

Trastornos de la piel y anexos: prurito, erupción

 

 

Raros

(<0.1%)

 

 

Se han descrito casos aislados de hemorragia o atonía uterina. Sin embargo, su frecuencia no fue superior a la observada en los grupos control en los estudios clínicos.

 

Se describió un caso de reacción alérgica, que se consideró probablemente relacionado con atosiban.

 

Sobredosis

 

Se han descrito pocos casos de sobredosis con Atosiban, que no manifestaron signos ni síntomas específicos. No se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

 

 

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos ginecológicos, código ATC: GC02CX01

 

Atosiban contiene atosiban (DCI), un péptido sintético ([Mpa1, D-Tyr (Et)2, Thr4, Orn8]- oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que atosiban se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo, como resultado, las contracciones uterinas.

 

También se ha demostrado la unión de atosiban a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales, atosiban no produjo efectos cardiovasculares.

 

En el parto prematuro humano, atosiban, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de atosiban es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (£ 4 contracciones/hora) durante 12 horas.

 

Los estudios clínicos de Fase III (estudios CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con Atosiban (de acuerdo con este documento) o con un agonista b (con titulación de la dosis).

 

Criterio principal: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocólisis alternativa durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en el 59,6% (n= 201) y en el 47,7% (n= 163) de mujeres tratadas con atosiban y el agonista b (p=0,0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocolisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento.

 

La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la ineficacia fueron significativamente mas frecuentes (p=0,0003) en las mujeres tratadas con atosiban (n=48, 14,2%) que con agonistas b (n=20, 5,8%). En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto  sin necesitar tocolíticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con atosiban y beta-miméticos era similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n= 129 pacientes).

 

Criterio secundario: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluyen la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con atosiban y con beta-miméticos en relación a este parámetro.

 

La edad gestacional media (DE) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35,6 (3,9) y 35,3 (4,2) semanas con atosiban y el agonista b, respectivamente (p=0,37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30%), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (DE) fue de 2.491 (813) g en el grupo de atosiban y de 2.461 (831) g en el del agonista b (p=0,58).

Parece ser que no existen diferencias aparentes respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con atosiban o el agonista b, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia.

 

De las 361 mujeres tratadas con Atosiban en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un retratamiento, 8 recibieron al menos 2 retratamientos y 2 recibieron 3 retratamientos (consultar la sección 4.4, Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

 

Propiedades farmacocinéticas

 

En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de Atosiban (10 a 300 mg/min. durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario aumentaron de forma proporcional a la dosis.

 

Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la semivida eran independientes de la dosis.

 

En mujeres con parto prematuro tratadas con Atosiban por infusión (300 mg/min. durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442 ± 73 ng/ml, rango: 298 a 533 ng/ml).

 

Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una semivida inicial (Ta) y terminal (Tb) de 0,21 ± 0,01 y 1,7 ± 0,3 horas, respectivamente. El valor medio del aclaramiento fue de 41,8 ± 8,2 l/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18,3 ± 6,8 l.

 

La unión de atosiban a las proteínas plasmáticas fue del 46 al 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimento fetal o maternal. Atosiban no se distribuye a los eritrocitos.

 

Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 mg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de atosiban fue de 0,12.

 

Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humanos. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxitocina) y de atosiban fue de 1,4 y 2,8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de atosiban que se elimina en las heces. El metabolito principal, M1, es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna.

 

No existen datos disponibles con relación al uso de Atosiban en pacientes con insuficiencia renal o hepática (consultar las secciones 4.2, Posología y forma de administración y 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

 

Es improbable que atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P450 en el hombre.

 

 

Datos preclínicos sobre seguridad

 

No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día s.c.). La dosis subcutánea más elevada de atosiban que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana.

 

Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en las crías. La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina.

 

En las pruebas in vitro e in vivo atosiban no resultó oncogénico ni mutagénico.

 

 

Datos farmacéuticos

 

Corresponden a la especialidad farmacéutica Tractocile ® del laboratorio Ferring

 

Lista de excipientes

 

Manitol, ácido clorhídrico 1 M y agua calidad inyectable.

 

Incompatibilidades

 

A falta de estudios de incompatibilidad, esta especialidad farmacéutica no debe combinarse con otras.

 

Periodo de validez

 

2 años.

Una vez abierto el vial, el producto debe utilizarse inmediatamente.

 

Precauciones especiales de conservación

 

Conservar entre 2°C – 8°C, en nevera.

Conservar en el envase original.

 

Naturaleza y contenido del recipiente

 

Un vial de solución inyectable contiene 0,9 ml.

Viales de vidrio incoloro, transparente y borosilicatado (tipo I) sellados con tapón de goma de bromobutilo siliconizada de color gris, tipo I, y precinto desprendible de polipropileno y aluminio.

 

Instrucciones de uso, manipulación  y eliminación

 

Los viales deben inspeccionarse visualmente antes de administrar su contenido para detectar la presencia de partículas o decoloración.

 

Preparación de la inyección intravenosa inicial:

Extraer 0,9 ml de un vial de 0,9 ml de Atosiban 7,5 mg/ml, solución inyectable y administrar lentamente en embolada intravenosa durante un minuto, bajo la supervisión médica adecuada, en una unidad de obstetricia. Atosiban 7,5 mg/ml, solución inyectable debe utilizarse inmediátamente.

 

A falta de estudios de incompatibilidad, esta especialidad farmacéutica no debe combinarse con otras (consultar la sección 6.2, Incompatibilidades).