Etanercept

 

Presentaciones

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Embarazo y lactancia

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas  

Sobredosis

Propiedades fármacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad

Datos farmacéuticos

 

 

 

Presentaciones

 

Vial  25 mg de etanercept polvo y disolvente para solución inyectable.

 

Indicaciones terapéuticas

 

Tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente.

 

Etanercept también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. En esta población Etanercept ha demostrado ralentizar la progresión del daño estructural asociado con la enfermedad determinado a través de rayos X.

 

Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Etanercept no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

 

Tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente.

 

Posología y forma de administración

 

El tratamiento con Etanercept debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide y artritis psoriásica.

 

Adultos (18-64 años)

25 mg de Etanercept reconstituidos en 1 ml de agua para inyección, administrado dos veces a la semana como inyección subcutánea, es la dosis recomendada para una respuesta terapéutica optima. En artritis reumatoide, una  dosis de 25 mg administrada una vez a la semana ofrece una respuesta más lenta y puede ser menos efectiva. En artritis psoriásica no se han estudiado otras dosis diferentes a 25 mg administrados dos veces por semana.

Pacientes ancianos (³65 años)

No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18‑64 años de edad.

 

Niños y adolescentes (³ 4 a < 18 años)

Después de la reconstitución de 25 mg de Etanercept con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días.

 

Insuficiencia renal y hepática

No se requiere ajuste de la dosis.

 

Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 

Sepsis o riesgo de sepsis.

 

En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con Etanercept.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Infecciones

En informes postcomercialización se ha informado de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Etanercept (véase sección 4.8). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Debería realizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientras se están sometiendo al tratamiento con Etanercept. Debería suspenderse la administración de Etanercept si un paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuando consideren el uso de Etanercept en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada.

 

Reacciones alérgicas

En ensayos clínicos, se han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a la administración de Etanercept. En la experiencia post-comercialización, las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria así como reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Etanercept debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

 

Inmunosupresión

Existe la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Etanercept, afecten a las defensas del hospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. En el periodo de post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cancer de mama y pulmon), (véase sección 4.8). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si el tratamiento con Etanercept puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Etanercept en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no han sido evaluadas.

 

Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento

con Etanercept y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster.

 

Vacunas

No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Etanercept. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Etanercept. Se recomienda que los pacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Etanercept.

 

Formación de anticuerpos

El tratamiento con Etanercept puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes.

 

Reacciones hematológicas

En pacientes tratados con Etanercept se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Etanercept los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Etanercept deben informarlo inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Etanercept.

 

Trastornos del SNC

Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Etanercept ; la relación causal con el tratamiento con Etanercept permanece sin aclarar. Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con Etanercept en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Etanercept a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica.

 

Terapia combinada

La seguridad a largo plazo cuando Etanercept se administra en combinación con otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida.

 

Insuficiencia renal y hepática

Basado en datos farmacocinéticos  en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada.

 

Insuficiencia cardiaca congestiva

Los médicos deben tener precaución cuando se use Etanercept en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando Etanercept. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de Etanercept en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de unos de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Etanercept.

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Las interacciones entre Etanercept y otros medicamentos no han sido evaluadas en estudios específicos. En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Etanercept se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Etanercept.  Para recomendaciones de vacunación, véase sección 4.4.

 

Embarazo y lactancia

 

No hay estudios de Etanercept en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a cabo estudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rata neonatal debido a  Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Por tanto, no se recomienda el uso de Etanercept en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Etanercept.

 

Uso durante la lactancia

No se conoce si  etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, como muchos otros medicamentos, puede ser excretado en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Etanercept durante la misma.

 

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

 

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

 

Reacciones adversas

 

Etanercept se ha estudiado en 1.809 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y a doble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados ( 349 pacientes que recibieron Etanercept y 152 pacientes que recibieron placebo), y un ensayo activo controlado en el que se comparan Etanercept y metotrexato (415 pacientes que recibieron Etanercept y 217 pacientes que recibieron metotrexato). La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Etanercept y placebo ; en el ensayo activo controlado, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Etanercept (5%). Adicionalmente, Etanercept se ha estudiado en 131 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios doble ciego controlados con placebo y en un estudio de extensión abierto.

 

En ensayos clínicos a doble ciego, en los que se comparaba Etanercept frente a placebo, las reacciones en el lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con Etanercept. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratados con Etanercept en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el ensayo activo controlado, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415 pacientes tratados con Etanercept en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato.

 

El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia post-comercialización.

 

En la clasificación por órganos, las reacciones adversas se listan según la frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); nada frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

 

Infecciones e infestaciones:

 

Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel)*

Nada frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)*

 

Alteraciones hematológicas o linfáticas:

 

Poco comunes: Trombocitopenia

Raras: Anemia, leucopenia, pancitopenia*

Muy raras: Anemia aplásica*

 

Trastornos del sistema inmune:

 

Frecuentes:    Reacciones alérgicas (véase trastornos del tejido subcutáneo y de la piel), formación de autoanticuerpos*

 

Raros:             Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo)

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

Raros:             Convulsiones

                        Cuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal.

 

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

 

Frecuentes:                 Prurito

Nada frecuentes:         Angioedema, urticaria

 

Trastornos generales y en el lugar de inyección:

 

Muy frecuentes:          Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma  superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón)*

 

Frecuentes:                 Fiebre

 

Trastornos cardíacos:

 

Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

 

* Véase la información adicional que figura a continuación.

 

Información adicional

 

Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos

Entre los pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Etanercept, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas (véase más adelante), infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis y tromboflebitis.

 

Enfermedades malignas

Se observaron treinta y dos enfermedades malignas de nueva aparición y de distintos tipos en 1.809 pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept en ensayos clínicos de hasta 48 meses. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de los pacientes con artritis psoriásica desarrolló enfermedades malignas en los estudios doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración  que se llevaron a cabo en  131 pacientes tratados con Etanercept. En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo  linfoma, cáncer de mama y pulmón).

 

Reacciones en el sitio de inyección

Los pacientes tratados con Etanercept, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron  normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Etanercept y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento.

 

Infecciones

En ensayos clínicos, las  infecciones más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron Etanercept o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (“resfriados”) y sinusitis. En ensayos controlados con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 20% en el grupo placebo y del 26% en el grupo tratado con Etanercept. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos controlados con placebo, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Etanercept. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Etanercept, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos) .  Entre los 1.809 pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept durante un período de tiempo de hasta 48 meses, se observaron 143 infecciones graves, incluyendo, por ejemplo, abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, peritonitis, neumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En los ensayos controlados con placebo de artritis posriásica, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Etanercept y pacientes tratados con placebo, y no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Etanercept en estos estudios.

 

Durante el uso post comercialización de Etanercept también se han comunicado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos.. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Etanercept en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes  no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Etanercept puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada.

 

Autoanticuerpos

En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos ( ³ 1:40) fue superior en los tratados con Etanercept (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Etanercept en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Etanercept en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Etanercept que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente desarrolló signos clínicos que sugirieran un síndrome de tipo lupus u otras enfermedades autoinmunes nuevas. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

 

En la experiencia post-comercialización, ha habido informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos  junto a  erupciones compatibles, clinicamente y tras la realizacion de biopsia,  con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

 

Pancitopenia y anemia aplásica

Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales.

 

Evaluaciones de laboratorio

En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necessarias evaluaciones especiales de laboratorio adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes.

 

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil

En general, los acontecimientos adversos  en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales.

 

Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17 años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas (véase además 4.4), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas post-operatorias.

Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientras recibían Etanercept durante 3 meses de estudio (abierto Parte I), y la frecuencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durante los 12 meses de duración . Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fueron generalmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica. Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueron similares a las observadas en ensayos con Etanercept en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en 69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Etanercept durante 3 meses comparado con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año).

 

Sobredosis

 

En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de Etanercept subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Etanercept.

 

 

Propiedades fármacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos.

Código ATC: L04AA11

 

El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de FNT en la membrana sinovial de pacientes con artritis psoriásica y placas psoriásicas. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT.

 

El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga.

 

Mecanismo de acción

Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el FNT.

 

Ensayos clínicos

La eficacia de Etanercept fue evaluada en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes mayores de 18 años con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD; ej. Hidroxicloroquina, oro por vía oral ó parenteral, metotrexato, azatioprina, D-penicilamina, sulfasalazina), y tenían 12 o más articulaciones sensibles, 10 o más articulaciones hinchadas, y uno de los siguientes parámetros Velocidad de Sedimentación Eritrocitaria (VSG) ³ 28 mm/h, Proteína C Reactiva (PCR) > 2.0 mg/dL, ó rigidez articular matutina superior a 45 minutos. Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Etanercept o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). El objetivo primario fue alcanzar una respuesta ACR 20 al 3er mes. A los sujetos que no alcanzaron una respuesta antes del mes 3, basada en criterios previamente especificados de falta de eficacia, se les permitió la salida del estudio y fueron considerados fracasos del tratamiento. Por definición, una respuesta ACR 20 se consigue si un paciente experimenta una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles y de las articulaciones hinchadas y además una mejoría ³ 20% en, al menos, tres de los cinco criterios siguientes: (1) evaluación del dolor por el paciente, (2) evaluación global por el paciente, (3) evaluación global por el médico, (4) autoevaluación de la discapacidad por el paciente, y (5) Reactantes de Fase Aguda (VSG ó PCR). La respuesta ACR 50 y 70 se definen utilizando los mismos criterios, con una mejoría del 50% o del 70%, respectivamente.

 

La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Etanercept, según se observa en la tabla siguiente:

 



RESPUESTAS ACR

 

Placebo

Etanercepta

Respuesta

(n=80)

(n=78)

 

(% de pacientes)

ACR 20

 

 

 

 

 

     Mes 3

23%

62%b

     Mes 6

11%

59%b

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

     Mes 3

8%

41%b

     Mes 6

5%

40%b

a:  25 mg Etanercept SC dos veces a la semana.

b:  p £ 0.01, Etanercept vs. Placebo

 

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Etanercept alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron Etanercept, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Etanercept fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses se administró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Etanercept a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control.

 

Un ensayo adicional, aleatorizado, controlado y doble ciego, evaluó 180 pacientes con criterios similares a los del primer estudio. Se administraron dosis subcutáneas de Etanercept de 0,25 mg/m2, 2 mg/m2 y 16 mg/m2, dos veces en semana durante 3 meses consecutivos. Se observó un aumento dosis dependiente en el porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR 20, con un 75% de los sujetos respondedores en el grupo de la dosis más alta (16 mg/m2 de Etanercept).

 

Un tercer ensayo, aleatorizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario, comparó la eficacia de Etanercept frente a metotrexato oral en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato. Los pacientes debían tener más de 12 articulaciones sensibles, más de 10 articulaciones hinchadas, y en ambos casos un VSG > 28 mm/h y un PCR > 2,0 mg/dl, o bien una rigidez articular matutina superior a 45 minutos. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Etanercept. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Etanercept fue similar a la observada en los dos ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses.. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Etanercept 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio.

 

En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Etanercept de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Etanercept 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Etanercept 25 mg.. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.

 

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA DURANTE 24 MESES

 

 

 

 

Después de la interrupción de Etanercept los síntomas de la artritis reaparecieron, generalmente, en un mes. En base a los resultados de los estudios abiertos, la reintroducción del tratamiento con Etanercept después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que en los pacientes que recibieron Etanercept sin interrupción del tratamiento. Las respuestas duraderas continuadas de hasta 48 meses se han observado en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes reciben Etanercept sin interrupción; no se dispone de experiencia a más largo plazo.

 

Artritis crónica juvenil de tipo poliarticular

La eficacia y seguridad de Etanercept en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas en un estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis única estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día ó 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Etanercept subcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron aleatorizados para continuar recibiendo Etanercept o recibir placebo durante cuatro meses y para evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI) de ARJC, definida como ³ 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento ³ 30 % en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluación funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ³ 30 % en 3 de los 6 criterios de la ARCJ y mejoría ³ 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas.

 

En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Etanercept experimentaron un brote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue ³ a 116 días para los pacientes que recibieron Etanercept y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio algunos de los que continuaron con Etanercept continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.

En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación de la terapia con Etanercept en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Etanercept con metotrexato.

 

Adultos con artritis psoriásica

Se evaluó la eficacia de Etanercept en un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis anquilosis-like. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión definitoria de ³ 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINE (86%), DMARD (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes actualmente tratados con MTX (estables durante 2  o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de MTX. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Etanercept (en base a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses.

 

Los resultados se expresaron como porcentaje de pacientes que consiguieron la respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentaje con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC). La sigiiente tabla resume los resultados.


 

RESPUESTAS DE PACIENTES CON ARTRITIS PSORIÁSICA

EN ENSAYO CONTROLADO CON PLACEBO

 

                                    Porcentaje de pacientes

 

Placebo

Etanercepta

Respuesta artritis psoriásica

(n=104)

(n=101)

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

     Mes 3

15

59b

     Mes 6

13

50b

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

     Mes 3

4

38b

     Mes 6

4

37b

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

     Mes 3

0

11b

     Mes 6

1

9c

 

 

 

PsARC

 

 

 

 

 

     Mes 3

31

72b

     Mes 6

23

70b

 

 

 

a:  25 mg Etanercept SC dos veces a la semana.

b:  p < 0,001, Etanercept vs. Placebo

c: p < 0,01, Etanercept vs. Placebo

 

 

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Etanercept fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Etanercept resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad mejoró significativamente en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Etanercept en relación con los tratados con placebo (p< 0,001). No hay suficientes evidencias de la eficacia de Etanercept en pacientes con espondilitis anquilosante artropatía psoriásica-like debido al pequeño número de pacientes estudiados.

 

Anticuerpos frente a Etanercept

En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Etanercept de 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos frente a Etanercept, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similarese a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Etanercept. De 98 pacientes con artritis psoriásica que fueron evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a Etanercept a las 24 semanas.

 

 Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no  se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos.

 

 

 

Propiedades farmacocinéticas

 

Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectar productos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre.

Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis  subcutánea única de 25 mg de Etanercept, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66  m g/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 ± 96,6  m g · h/ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, pero aparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento.

 

Para describir la curva concentración - tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plató en  de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior que el valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres.

 

El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept.  El efecto de Etanercept sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado.

 

Pacientes ancianos

El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad.

 

Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular

En un ensayo con Etanercept en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes  (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Etanercept/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles  de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes

adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.

 

Datos preclínicos sobre seguridad

 

En los estudios toxicológicos con Etanercept, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que Etanercept no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizante en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con Etanercept.

 

Etanercept no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1000 mg/kg. Etanercept no muestra toxicidad dosis limitante u órgano específica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 o 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg.

 

 

Datos farmacéuticos

Corresponden a la especialidad farmacéutica Embrel® del laboratorio Wyeth. 

 

Lista de excipientes

 

Polvo: manitol, sacarosa y trometamol.

Disolvente: Agua para inyección.

 

Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento  no debe mezclarse con otros.

 

Período de validez

 

3 años.

El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente (p.ej.: en las 6 horas siguientes si se conserva entre 2ºC - 8ºC).

 

Precauciones especiales de conservación

 

Conservar entre 2 ° C - 8 ° C. No congelar.

 

 

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

 

Etanercept 25 mg se reconstituye con 1 ml de agua para inyección. Etanercept no contiene conservantes antibacterianos y, por tanto, las soluciones preparadas con agua para inyección deberán administrarse lo antes posible y dentro de las 6 horas siguientes a su reconstitución.

 

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

 

 

Condiciones de prescripción y dispensación

 

Con receta médica. uso hospitalario.