INTERFERON PEGILADO

 

             

Composición cuantitativa y cualitativa

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas

Sobredosis

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Composición cuantitativa y cualitativa

 

Interferón pegilado 50, 80, 100 y 120 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable. 

Cada vial de Interferón pegilado, polvo para solución inyectable contiene 50, 80, 100 ó 120 microgramos de peginterferón alfa-2b (conjugado de interferón alfa-2b recombinante con monometoxi polietilenglicol).

Cada vial aporta 50 microgramos/0,5 ml, 80 microgramos/0,5 ml, 100 microgramos/0,5 ml o 120 microgramos/0,5 ml de peginterferón alfa-2b en su reconstitución como se recomienda.

 

Está disponible en la farmacia del hospital la presentación de 100 microgramos.

 

Polvo y disolvente para solución inyectable

 

  

Indicaciones terapéuticas

 

Interferón pegilado está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica probada histológicamente que tengan transaminasas elevadas sin descompensación hepática y los que sean ARN-VHC o anti-VHC séricos positivos.

 

La mejor manera de utilizar Interferón pegilado en esta indicación es en combinación con ribavirina.

 

Esta combinación está indicada en pacientes no tratados así como en pacientes que hayan respondido previamente (con normalización de ALT al final del tratamiento) al interferón alfa en monoterapia pero que hayan recidivado posteriormente.

 

El interferón en monoterapia, incluido Interferón pegilado, está indicado principalmente en caso de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.

 

Véase también el Resumen de las Características del Producto (RCP) de la ribavirina cuando Interferón pegilado se vaya a utilizar en combinación con ribavirina.

Posología y forma de administración

 

 

El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C.

 

Dosis a administrar

Interferón pegilado deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis administrada depende de si se utiliza en combinación con ribavirina o en monoterapia.

 

Terapia de combinación

Interferón pegilado 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.

 

 

 

La dosis de ribavirina que se utiliza en combinación con Interferón pegilado se basa en el peso corporal del paciente (Tabla  1). Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).

 

Tabla 1       Dosis de ribavirina en base al peso corporal

Peso del paciente (kg)

Dosis diaria de ribavirina

Número de cápsulas de 200 mg

< 65

800 mg

4a

65 – 85

1.000 mg

5b

> 85

1.200 mg

6c

a: 2 por la mañana, 2 por la noche

b: 2 por la mañana, 3 por la noche

c: 3 por la mañana, 3 por la noche

 

Duración del tratamiento: En base a los resultados de los ensayos clínicos, se recomienda que los pacientes sean tratados durante al menos seis meses. Durante aquellos ensayos clínicos en los que los pacientes fueron tratados durante un año, en los pacientes que no mostraron una respuesta virológica después de seis meses de tratamiento (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección) fue poco probable que llegaran a tener una respuesta virológica mantenida (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección seis meses después del abandono del tratamiento).

·                Genotipo 1: El tratamiento deberá continuarse durante otro periodo de seis meses (esto es, un total de un año) en pacientes que presenten ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento.

·                Genotipos distintos al 1: La decisión de ampliar la terapia a un año en pacientes ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento deberá basarse en otros factores pronósticos (por ejemplo edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

 

Interferón pegilado en monoterapia

El régimen de Interferón pegilado en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 microgramos/kg/semana.

 

Duración del tratamiento: Se recomienda que los pacientes sean tratados inicialmente durante seis meses. En pacientes que muestren pérdida de ARN-VHC a los seis meses, el tratamiento continuará durante seis meses adicionales, esto es, un año de tratamiento.

 

Modificación de la dosis en todos los pacientes

Si se desarrollan reacciones adversas severas o alteraciones de laboratorio durante el tratamiento con Interferón pegilado en monoterapia o Interferón pegilado en combinación con ribavirina, modificar las dosis de cada producto si procede, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis (véanse las Normas de modificación de la dosis, Tabla  2a para Interferón pegilado en monoterapia y Tabla  2b para la terapia de combinación de Interferón pegilado con ribavirina).

 

Tabla 2a   Normas de modificación de la dosis para Interferón pegilado en monoterapia

Valores de laboratorio

Reducir la dosis de Interferón pegilado a la mitad si:

Interrumpir Interferón pegilado si:

 

Neutrófilos

 

 

< 0,75 x 109/l

 

< 0,5 x 109/l

 

Plaquetas

 

 

< 50 x 109/l

 

< 25 x 109/l

 

 

 

 

 

 

Tabla 2b   Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina)

Valores de laboratorio

Reducir solamente la dosis de ribavirina a 600 mg/día*, si:

Reducir solamente la dosis de Interferón pegilado

a la mitad si:

Interrumpir la terapia de combinación si:

Hemoglobina

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Hemoglobina en: Pacientes con historia de enfermedad cardíaca estable

 

Disminución en la hemoglobina ³ 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas durante el tratamiento

(reducción permanente de dosis)

 

< 12 g/dl después de semanas de reducción de dosis

Leucocitos

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrófilos

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquetas

-

< 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Bilirrubina – directa

-

-

2,5 x LSN**

Bilirrubina indirecta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

(durante > 4 semanas)

Creatinina

-

-

> 2,0 mg/dl

ALT/AST

-

-

2 x valor basal y

> 10 x LSN**

*           Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche.

**          Límite superior de la normalidad

 

Poblaciones especiales

Uso en la insuficiencia renal: El aclaramiento de Interferón pegilado está disminuido en los pacientes con insuficiencia renal importante. Los pacientes con (aclaramiento de creatinina £ 50 ml/minuto) no deben ser tratados con Interferón pegilado (véase 5.2). Se recomienda que los pacientes con insuficiencia renal moderada sean estrechamente controlados y que, si fuera médicamente adecuado, se reduzca su dosis semanal de Interferón pegilado.

 

Uso en la insuficiencia hepática: No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con Interferón pegilado en pacientes con disfunción hepática severa, por lo que no deberá emplearse Interferón pegilado en estos pacientes.

 

Uso en la edad avanzada (³ 65 años de edad): No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética de Interferón pegilado. Los datos procedentes de pacientes de edad avanzada tratados con una dosis única de Interferón pegilado no sugieren que se precise un cambio en la dosis de Interferón pegilado como consecuencia de la edad (véase 5.2).

 

Uso en pacientes menores de 18 años: No se recomienda el uso de Interferón pegilado en niños o adolescentes menores de 18 años, ya que se carece de experiencia en este grupo de edad.

 

Contraindicaciones

 

-                 Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes;

-                 Mujeres embarazadas;

-                 Mujeres en periodo de lactancia;

-                 Existencia o historia de trastorno psiquiátrico severo, particularmente depresión severa, ideación suicida o intento de suicidio;

-                 Historia de enfermedad cardíaca preexistente severa, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos.

-                 Problemas médicos debilitantes, severos, incluyendo pacientes con fallo renal crónico o aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto;

-                 Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune;

-                 Disfunción hepática severa o cirrosis hepática descompensada;

-                 Enfermedad tiroidea preexistente a menos que se pueda controlar con tratamiento convencional;

-                 Epilepsia y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC).

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Se carece de experiencia con Interferón pegilado en combinación con ribavirina en pacientes que han recidivado después de la terapia con interferón alfa + ribavirina.

 

Hipersensibilidad aguda: Durante la terapia con interferón alfa-2b se han observado escasamente reacciones agudas de hipersensibilidad. En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento con Interferón pegilado, suspender el tratamiento e instituir inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Los rashes pasajeros no precisan la interrupción del tratamiento.

 

Sistema cardiovascular: Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciban terapia con Interferón pegilado deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes de y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a la terapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento con Interferón pegilado.

 

 

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): En algunos pacientes durante la terapia con Interferón pegilado se han observado efectos severos sobre el SNC, en especial depresión, ideación suicida e intento de suicidio. Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con el interferón alfa. En los pacientes que desarrollen problemas psiquiátricos o del SNC, incluida la depresión clínica, se recomienda su control estrecho debido a la gravedad potencial de estas reacciones adversas. Si los síntomas persistieran o empeorasen, suspender la terapia con Interferón pegilado.

 

Función hepática: Como con todos los interferones, suspender el tratamiento con Interferón pegilado en los pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática.

 

Fiebre: Aunque, en caso de fiebre, ésta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha comunicado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si ésta fuera persistente deberán descartarse otras causas.

 

Hidratación: Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado el desarrollo de hipotensión por depleción de fluidos, en los pacientes tratados con Interferón pegilado debe mantenerse una hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.

 

Alteraciones pulmonares: En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en raras ocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal.  Todo paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológico de tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de la función pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender el tratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los acontecimientos adversos pulmonares.

 

Enfermedad autoinmune: Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos durante el tratamiento con interferones alfa. Las manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden tener lugar más frecuentemente en pacientes predispuestos al desarrollo de alteraciones autoinmunes.

 

Alteraciones oculares: En pacientes tratados con interferones alfa se han observado raramente trastornos oftalmológicos, tales como hemorragias retinianas, manchas algodonosas y obstrucción de una arteria o vena retinianas. Todo paciente que aqueje alteraciones de la agudeza visual o de los campos visuales deberá ser sometido a exploración oftalmológica. Dado que estos cuadros oculares pueden aparecer en conjunción con otras enfermedades, en los pacientes con diabetes mellitus o hipertensión se recomienda la práctica de una exploración oftalmológica antes del comienzo de la terapia con Interferón pegilado.

 

Alteraciones tiroideas: De manera infrecuente, pacientes tratados con interferón alfa por una hepatitis C crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como de hipertiroidismo. Determinar los niveles de hormona tiroestimulante (TSH) si, durante el curso de la terapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso de disfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con Interferón pegilado si los niveles de TSHS pueden mantenerse dentro del rango normal con el tratamiento oportuno.

 

Otros: Debido a la comunicación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente con interferón alfa, el empleo de Interferón pegilado en los pacientes con psoriasis solamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

 

Determinaciones de laboratorio: Antes de, iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientes exámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Los valores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia con Interferón pegilado son:

 

·        Plaquetas                                           ³³ 100.000/mm3

·        Recuento de neutrófilos                      ³ 1.500/mm3

·        TSH)                                                   deberá encontrarse dentro de los límites de la normalidad

 

Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, y periódicamente después según sea clínicamente adecuado.

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Los resultados de un estudio de dosis única de Interferón pegilado demostraron que el fármaco no ejercía efecto alguno sobre la actividad de las isoenzimas del citocromo (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 ni sobre CYP3A4 o la N-acetil transferasa hepáticas. Deberá tenerse precaución en la interpretación de estos resultados ya que el empleo de otras formas de interferón alfa produce una reducción del 50 % en el aclaramiento y de este modo una duplicación de las concentraciones plasmáticas de teofilina, un sustrato de CYP1A2.

 

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre Interferón pegilado y ribavirina en un estudio farmacocinético de dosis repetidas.

 

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con Interferón pegilado que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

 

Reacciones adversas

 

La seguridad de Interferón pegilado se evalúa por los datos de dos ensayos clínicos: uno con Interferón pegilado en monoterapia, otro con Interferón pegilado en combinación con ribavirina. En ambos casos, los pacientes fueron tratados durante un año.

 

La Tabla  3 describe los regímenes y la exposición de los pacientes durante un año de tratamiento en pacientes no expuestos previamente a interferón (pacientes no tratados con interferón). Dada la importante superposición en el modelo de reacciones adversas con Interferón pegilado en monoterapia, en la Tabla  4 se han reunido los grupos de pacientes para mostrar el modelo de reacciones comunicadas para todos los grupos de monoterapia.

 

Tabla 3       Regímenes y exposición de los pacientes

Tratamiento

Régimen

Número de pacientes tratados durante un año

Interferón pegilado + ribavirina

Interferón pegilado (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (> 10,6 mg/kg/día)

188

Interferón alfa-2b + ribavirina

Interferón alfa-2b (3 MUI tres veces a la semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día)

505

Interferón pegilado en monoterapia

Interferón pegilado (0,5 microgramos/kg/semana)

315

Interferón pegilado (1,0 microgramo/kg/semana)

297

Interferón pegilado (1,5 microgramos/kg/semana)

304

 


 


Tabla 4                          Reacciones adversas comunicadas en ensayos clínicos

                             (³ 10 % de pacientes en el grupo de Interferón pegilado + ribavirina)

 

Interferón pegilado + ribavirina

Interferón alfa-2b + ribavirina

Interferón pegilado en monoterapia

Trastornos en el punto de inyección

          Inflamación en el punto de inyección

          Reacción en el punto de inyección

Organismo en general

          Cefalea

          Fatiga

          Escalofríos

          Fiebre

          Síntomas pseudogripales

          Astenia

          Pérdida de peso

Aparato gastrointestinal

          Náuseas

          Anorexia

          Diarrea

          Dolor abdominal

          Vómitos

Aparato músculo-esquelético

          Mialgias

          Artralgias

          Dolor músculo-esquelético

Psiquiátricos

          Depresión

          Irritabilidad

          Insomnio

          Ansiedad

          Disminución de la concentración

          Labilidad emocional

Piel y faneras

          Alopecia

          Prurito

          Sequedad cutánea

          Rash

Aparato respiratorio

          Faringitis

          Tos

          Disnea

Otros

          Mareo

          Infección vírica

          Sequedad de boca

 

 

 

20 %

54 %

 

58 %

56 %

42 %

39 %

21 %

28 %

30 %

 

43 %

35 %

20 %

12 %

16 %

 

49 %

31 %

15 %

 

34 %

32 %

37 %

14 %

18 %

11 %

 

45 %

27 %

23 %

21 %

 

10 %

14 %

26 %

 

17 %

10 %

10 %

 

 

17 %

36 %

 

57 %

59 %

40 %

32 %

23 %

17 %

19 %

 

31 %

26 %

13 %

9 %

10 %

 

49 %

26 %

11 %

 

32 %

34 %

41 %

14 %

21 %

10 %

 

32 %

27 %

21 %

21 %

 

7 %

11 %

22 %

 

16 %

5 %

8 %

 

 

39-44 %

7-9 %

 

57-63 %

43 %

33-43 %

29-43 %

18-25 %

12-14 %

8-18 %

 

20-23 %

10-25 %

14-17 %

11 %

4-7 %

 

46-60 %

23-28 %

11-13 %

 

26 %

19 %

16-19 %

8 %

9-10 %

5 %

 

20-34 %

7-9 %

6-9 %

5-7 %

 

3 %

4 %

5 %

 

7-12 %

4-5 %

4-8 %

 

 

Las reacciones adversas comunicadas entre un 5 y 10 % en el grupo de tratamiento que recibía la dosis recomendada de Interferón pegilado + ribavirina fueron aumento de la sudoración, dolor de pecho, dolor en el cuadrante superior derecho, parestesia, hipotiroidismo, estreñimiento, dispepsia, taquicardia, agitación, nerviosismo, menorragia, alteración menstrual, tos no productiva, rinitis, alteraciones en el gusto y visión borrosa.

 

Reacciones adversas comunicadas entre un 2 y 5 % en el grupo de tratamiento que recibía la dosis recomendada de Interferón pegilado + ribavirina fueron dolor en el punto de inyección, enrojecimiento facial, hipotensión, alteración de la glándula lagrimal, eritema, malestar general, hipertensión, síncope, confusión, hiperestesia, hipoestesia, hipertonía, disminución de la libido, temblor, vértigo, hipertiroidismo, flatulencia, hemorragia gingival, glositis, heces blandas, estomatitis, estomatitis ulcerativa, alteración/pérdida de la audición, tinnitus, palpitación, sed, trombocitopenia, reacción agresiva, somnolencia, herpes simple, infección fúngica, amenorrea, prostatitis, otitis media, bronquitis, congestión nasal, alteración respiratoria, rinorrea, sinusitis, eczema, textura anormal del cabello, reacción de fotosensibilidad, rash eritematoso, rash maculopapular, migraña, conjuntivitis y linfadenopatía.

La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más severa en pacientes tratados con las dosis recomendadas de Interferón pegilado en combinación con ribavirina (grado  3 de la OMS: 39 de 186 ([21 %]); y grado  4 de la OMS: 13 de 186 ([7 %])).

 

En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con Interferón pegilado o interferón alfa-2b en combinación con ribavirina comunicaron durante el tratamiento acontecimientos psiquiátricos con amenaza para la vida. Estos acontecimientos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio.

 

Los acontecimientos comunicados escasamente con interferón alfa-2b incluyen alteraciones retinianas, diabetes y arritmia.

 

Sobredosis

 

En los ensayos clínicos se comunicaron casos de sobredosis accidental, con una dosis nunca superior al doble de la prescrita. No se produjeron reacciones graves. Las reacciones adversas desaparecieron a pesar de la prosecución del tratamiento con Interferón pegilado.

 

 

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Citoquinas e inmunomoduladores, Interferones, Peginterferón alfa-2b, código ATC: L03A B10.

 

Interferón pegilado es un conjugado covalente de interferón alfa-2b recombinante con monometoxi polietilenglicol. El peso molecular promedio de la molécula es de aproximadamente 31.300 daltons.

 

Interferón alfa-2b

El interferón alfa-2b recombinante se obtiene a partir de una clona de E. coli que contiene un plásmido hibridado mediante ingeniería genética que incluye un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos.

 

Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de Interferón pegilado deriva de su molécula de interferón alfa-2b.

 

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los estudios con otros interferones han demostrado dicha especificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies del mono, por ejemplo, el mono Rhesus, son susceptibles a la estimulación farmacodinámica por la exposición a los interferones tipo 1 humanos.

 

Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todas estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.

 

El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante, parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación vírica o, si ésta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

 

Interferón pegilado

La farmacodinamia de Interferón pegilado se estudió en un ensayo de dosis únicas crecientes en sujetos sanos mediante el examen de los cambios producidos en la temperatura oral, las concentraciones de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2’5’-oligoadenilato sintetasa (2’5’-OAS) séricas, y las cifras de leucocitos y neutrófilos. Los sujetos tratados con Interferón pegilado mostraron unas ligeras elevaciones, relacionadas con la dosis, de la temperatura corporal. Tras dosis únicas de Interferón pegilado comprendidas entre 0,25 y 2,0 microgramos/kg/semana, la concentración sérica de neopterina se elevó de manera relacionada con la dosis. Las reducciones de las cifras de neutrófilos y leucocitos al término de la semana 4 estuvieron relacionadas con la dosis de Interferón pegilado.

 

Ensayos clínicos con Interferón pegilado

Se han realizado dos ensayos centrales, uno (C/I97-010) con Interferón pegilado en monoterapia; el otro (C/I98-580) con Interferón pegilado en combinación con ribavirina. Los pacientes elegibles en estos ensayos tenían hepatitis C crónica confirmada por un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente al ARN-VHC positivo (> 100 copias/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

 

En el ensayo de Interferón pegilado en monoterapia, un total de 916 pacientes no tratados con hepatitis C crónica se trataron con Interferón pegilado (0,5, 1,0 ó 1,5 microgramos/kg/semana) durante un año con un periodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón alfa-2b (3 millones de Unidades Internacionales [MUI] tres veces por semana [TVS]) como fármaco comparador. Este estudio demostró que Interferón pegilado era superior a interferón alfa-2b (Tabla  5).

 

En el ensayo de combinación con Interferón pegilado, 1.530 pacientes no tratados fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

·                PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (800 mg/día), (n = 511).

·                PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día), (n = 514).

·                Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día) (n = 505).

 

En este ensayo, la combinación de Interferón pegilado (1,5 microgramos/kg/semana) y ribavirina fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla  5), particularmente en pacientes infectados con Genotipo  1 (Tabla  6). La respuesta mantenida fue valorada por una tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

 

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasas de respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en combinación con Interferón pegilado o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el típico paciente de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que en aquellos pacientes que recibieron £ 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla  6), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron incluso más altas.

 

 

Las tasas de respuesta en este ensayo se incrementaban si los pacientes eran capaces de mantener el cumplimiento. Independientemente del genotipo, los pacientes que recibieron el régimen de combinación recomendado y que recibieron ³ 80 % de su tratamiento con Interferón pegilado y ribavirina tuvieron una respuesta mantenida más alta a los 6 meses después de 1 año de tratamiento que aquellos que recibieron < 80 % de su tratamiento (72 % frente a 5746 %).

 

 

Tabla 5       Respuesta virológica mantenida (% pacientes VHC negativo)

 

 

 

Interferón pegilado en monoterapia

Interferón pegilado + ribavirina

 

 Régimen de tratamiento

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

Número de pacientes

304

297

315

303

511

514

504

 

 

Respuesta al final del tratamiento

49 %

41 %

33 %

24 %

62 %

51 %

52 %

 

Respuesta mantenida

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

 

47 %

 

47 %

 

P 1,5                 Interferón pegilado 1,5 microgramos/kg

P 1,0                 Interferón pegilado 1,0 microgramo/kg

P 0,5                 Interferón pegilado 0,5 microgramos/kg

I                        Interferón alfa-2b 3 MUI

P 1,5/R              Interferón pegilado (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R              Interferón pegilado (1,a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R                     Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

*                       < 0,001 P 1,5 frente I

**                     p = 0,0143 P 1,5/R frente I/R

 

 

Tabla 6                          Tasas de respuesta mantenida con Interferón pegilado + ribavirina

                                      (por dosis de ribavirina, genotipo y carga viral)

Genotipo VHC

 

Dosis de Rebetol

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

 

I/R

 

Todos los Genotipos

Todos

54 %

47 %

47 %

£ 10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48  %

47 %

Genotipo 1

Todos

42 %

34 %

33 %

£ 10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

   Genotipo 1

   £ 2 millones copias/ml

Todos

73 %

51 %

45 %

£ 10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

   Genotipo 1

   > 2 millones copias/ml

Todos

30 %

27 %

29 %

£ 10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotipo 2/3

Todos

82 %

80 %

79 %

£ 10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P 1,5/R              Interferón pegilado (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R              Interferón pegilado (1,a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R                     Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

En el estudio de Interferón pegilado en monoterapia, la Calidad de Vida se vio generalmente menos afectada por 0,5 microgramos/kg de Interferón pegilado que por 1,0 microgramo/kg de Interferón pegilado una vez a la semana o 3 MUI de interferón alfa-2b TVS.

 

 

 

Propiedades farmacocinéticas

 

Interferón pegilado es un derivado bien caracterizado del interferón alfa-2b modificado con polietilenglicol (“pegilado”) y está compuesto principalmente por especies monopegiladas. La semivida plasmática de Interferón pegilado es prolongada en comparación con el interferón alfa-2b no pegilado. Interferón pegilado tiene la capacidad de depegilarse a interferón alfa-2b libre. La actividad biológica de los isómeros pegilados es cualitativamente similar, pero más débil que la del interferón alfa-2b libre.

 

Tras la administración subcutánea, las concentraciones séricas máximas se producen entre 15-44 horas después de la dosis, y se mantienen hasta 48-72 horas después de la dosis.

 

Los valores de la Cmax y del AUC de Interferón pegilado aumentan de una manera relacionada con la dosis. El volumen de distribución aparente medio es 0,99 l/kg.

 

En la administración repetida, hay una acumulación de interferones inmunoreactivos. Sin embargo, sólo hay un modesto aumento en la actividad biológica medida por bioensayo.

 

La semivida de eliminación media (desviación estándar) de Interferón pegilado es de aproximadamente 40 horas (13,3 horas), con un aclaramiento aparente de 22,0 ml/h∙kg. Todavía no se han esclarecido completamente los mecanismos implicados en el aclaramiento de los interferones en el hombre. Sin embargo, la eliminación renal puede representar la minoría de aclaramiento aparente de Interferón pegilado (aproximadamente 30 %).

 

Función renal: El aclaramiento renal representa el 30 % del aclaramiento total de Interferón pegilado. En un estudio de dosis única (1,0 microgramos/kg) en pacientes con afectación de la función renal, la Cmax, AUC y semivida aumentaron en relación con el grado de afectación renal.

 

En base a estos datos, no se recomienda una modificación de la dosis basada en el aclaramiento de creatinina. Sin embargo, dada la marcada variabilidad de la farmacocinética del interferón para cada sujeto, se recomienda que se controlen los pacientes estrechamente durante el tratamiento con Interferón pegilado (véase 4.2). Los pacientes con disfunción renal severa o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no deben ser tratados con Interferón pegilado.

 

Función hepática: No se ha evaluado la farmacocinética de Interferón pegilado en pacientes con disfunción hepática severa.

 

Pacientes de edad avanzada ³ 65 años de edad: La farmacocinética de Interferón pegilado tras una dosis única subcutánea de 1,0 microgramos/kg no se vio afectada por la edad. Los datos sugieren que no se requiere la modificación de la dosis de Interferón pegilado por una edad avanzada.

 

Pacientes menores de 18 años de edad: No se han practicado unas evaluaciones farmacocinéticas específicas en estos pacientes. Interferón pegilado solamente se encuentra indicado en el tratamiento de la hepatitis C crónica en los pacientes de edad igual o superior a 18 años.

Factores neutralizantes del interferón: En el ensayo clínico se llevaron a cabo estudios de determinación de factores neutralizantes del interferón en muestras séricas de pacientes tratados con Interferón pegilado. Los factores neutralizantes del interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antivírica del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes que recibieron 0,5 microgramos/kg de Interferón pegilado es de 1,1 %.