TELITROMICINA

 

Presentaciones

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interacciones 

Embarazo y lactancia

Reacciones adversas

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad

Presentaciones

 

Comprimidos 400 mg con cubierta pelicular.

 

Indicaciones terapéuticas

 

Al prescribir Telitromicina, deberán tenerse en cuenta las normas oficiales referentes al uso adecuado de los agentes antibacterianos .

Telitromicina esta indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:

 

En pacientes mayores de 18 años:

 

* Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada.

* Reagudización de bronquitis crónica

* Sinusitis aguda

* Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.

 

En pacientes de 12 a 18 años:

 

* Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.

 

Posología y forma de administración

 

La dosis recomendada es de 800 mg una vez al día, es decir, dos comprimidos de 400 mg una vez al día. Los comprimidos deberán tragarse con una cantidad suficiente de agua. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos

 

En pacientes mayores de 18 años, dependiendo de la indicación, la pauta de tratamiento será:

 

* Neumonía adquirida en la comunidad: 800 mg una vez al día durante 7 a 10 días.

* Reagudización de bronquitis crónica: 800 mg una vez al día durante 5 días.

* Sinusitis aguda: 800 mg una vez al día durante 5 días.

* Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A: 800mg una vez al día durante 5 días.

 

En pacientes de 12 a 18 años, la pauta de tratamiento será:

 

* Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A: 800mg una vez al día durante 5 días.

 

En ancianos:

No se precisan ajustes de dosis debidos únicamente a la edad, en pacientes de edad avanzada.

 

En niños:

No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Telitromicina en pacientes menores de 12 años.

 

Insuficiencia renal:

No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)con o sin insuficiencia hepática co-existente, la dosis deberá reducirse a la mitad.

En los pacientes sometidos a hemodiálisis, los comprimidos deben administrarse después de cada sesión de diálisis, en los días de diálisis.

 

Insuficiencia hepática:

No se precisa ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, a menos que la función renal este gravemente alterada.

 

Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad a la telitromicina, a cualquiera de los agentes antibacterianos de la familia de los macrólidos. o a cualquiera de los excipientes.

 

Está contraindicada la administración concomitante de Telitromicina con cualquiera de las siguientes sustancias: cisaprida, alcaloides derivados del cornezuelo de centeno(como la ergotamina y la dihidroergotamina), pimocida, astemizol y terfenadina.

 

Telitromicina no debe administrarse concomitantemente con simvastatina, atorvastatina y lovastatina. El tratamiento con estos medicamentos deberá  interrumpirse durante el tratamiento con Telitromicina.

 

Telitromicina está contraindicado en pacientes con historia de síndrome de alargamiento del intervalo QT congénito o historia familiar de síndrome de alargamiento del intervalo QT (si no se ha excluido por ECG) y en pacientes con alargamiento del intervalo QT adquirido.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Al igual que los macrólidos, debido al potencial de incrementar el QT, Telitromicina deberá administrarse con precaución en pacientes con trastornos cardíacos coronarios, historia de arritmias ventriculares, hipopotasiemia y/o hipomagnesemia no corregidas, bradicardia (<50 bpm), o durante la administración concomitante de Telitromicina con fármacos prolongadores de QT o inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como los inhibidores de la proteasa y el ketoconazol.

 

Como ocurre con casi todos los agentes antibacterianos, la aparición de diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o sanguinolenta, durante o después del tratamiento con telitromicina puede ser manifestación de colitis pseudomembranosa. Si existe sospecha de colitis pseudomembranosa, la toma de Telitromicina comprimidos debe interrumpirse inmediatamente y los pacientes deben ser tratados con medidas soporte y/o terapia específica.

Debido a la limitada experiencia que se tiene, Telitromicina deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 5.2)

 

Deberá evitarse el tratamiento con Telitromicina durante 2 semanas tras el tratamiento con inductores del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan)

 

Telitromicina es un inhibidor del CYP3A4 y únicamente bajo circunstancias especiales se administrará durante el tratamiento con otros medicamentos que se metabolicen por CYP3A4. Se deberá tener precaución durante la administración concomitante de sustratos de CYP2D6 para los cuales la dosis se valora individualmente.

 

En áreas con una elevada incidencia de resistencias a la Eritromicina A, es especialmente importante tener en consideración la evolución del modelo de sensibilidad a la telitromicina y a otros antibióticos.

 

Se ha demostrado la eficacia en neumonía adquirida en la comunidad en un número limitado de pacientes con factores de riesgo tales como bacteriemia neumocócica o edad superior a 65 años.

 

La experiencia en el tratamiento de infecciones producidas por S. pneumoniae penicilin o eritromicin resistente es limitada, pero hasta aquí la eficacia clínica y las tasas de erradicación han sido similares comparadas con el tratamiento de S. pneumoniae susceptible. Se deberá tener precaución cuando el microorganismo sospechoso es S. aureus y hay una probabilidad de resistencia a eritromicina basada en la epidemiología local.

 

L. pneumophila es muy sensible a la telitromicina in vitro no obstante la experiencia clínica en el tratamiento de la neumonía producida por legionella es limitado.

 

Al igual que para los macrólidos, H. influenzae esta clasificado como de sensibilidad intermedia. Esto deberá ser tenido en cuenta al tratar infecciones producidas por H. influenzae.

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Efecto de Telitromicina sobre otros fármacos

 

La telitromicina es un inhibidor in vitro del CYP3A4 y del CYP2D6. Estudios in vivo con simvastatina, midazolam y cisaprida han demostrado un potente efecto inhibitorio sobre el CYP3A4 intestinal y una inhibición moderada del CYP3A4 hepático. Es difícil predecir el grado de inhibición sobre los distintos sustratos del CYP3A4. En consecuencia, no se debe utilizar Telitromicina durante el tratamiento con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4, a menos que las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4, la eficacia o los acontecimientos adversos puedan ser vigilados estrechamente. Por otra parte, durante el tratamiento con Telitromicina, debe interrumpirse el tratamiento con el sustrato del CYP3A4. Se debe tener precaución durante la administración concomitante de sustratos del CYP3A4 para los que la dosis se ha calculado de forma individualizada.

 

Fármacos con capacidad para alargar el intervalo QT

Telitromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina. Ello podría dar como resultado un alargamiento de QT y arritmias cardiacas, incluida taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. La administración concomitante de Telitromicina y cualquiera de estos fármacos está contraindicada.

Se debe tener precaución cuando se administra Telitromicina a pacientes que estén tomando otros fármacos con capacidad de alargar QT.

 


Alcaloides derivados del cornezuelo de centeno (como ergotamina y dihidroergotamina)

Por extrapolación de eritromicina A y josamicina, la administración concomitante de Telitromicina con alcaloides derivados del cornezuelo de centeno podría llevar a una vasoconstricción grave (“ergotismo”), con posibilidad de necrosis de las extremidades. La combinación está contraindicada.

 

Estatinas

Cuando se ha administrado simvastatina de forma conjunta con Telitromicina, se produjo un aumento de 5,3 veces en la Cmax de simvastatina y de 8,9 veces en el AUC de simvastatina, un incremento de 15 veces en la Cmax del ácido simvastatínico y un aumento de 11 veces en el AUC del ácido simvastatínico. No se han realizado estudios in vivo de interacción con otras estatinas, pero Telitromicina podría producir una interacción similar con lovastatina y atorvastatina, una interacción menor con cerivastatina y poca o nula interacción con pravastatina y fluvastatina. Telitromicina no debe utilizarse de forma concomitante con simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Durante el tratamiento con Telitromicina, debe interrumpirse el tratamiento con estos fármacos. Cerivastatina debe utilizarse con precaución y los pacientes deberán ser monitorizados estrechamente por la aparición de signos y síntomas de miopatía.

 

Benzodiacepinas

En la administración concomitante de midazolam con Telitromicina, se observó un aumento de 2,2 veces en el AUC de midazolam después de la administración intravenosa de midazolam y de 6,1 veces después de la administración oral. La semivida de midazolam se incrementó unas 2,5 veces. Debe evitarse la administración oral de midazolam de forma concomitante con Telitromicina. La dosis de midazolam intravenoso debe ajustarse según sea necesario y el paciente debe estar monitorizado. Deberán tenerse idénticas precauciones con otras benzodiacepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4, (especialmente triazolam y también, aunque en menor medida, alprazolam). No es probable que interaccionen con Telitromicina otras benzodiacepinas que no se metabolizan por el CYP3A4 (temacepam, nitracepam, loracepam).

 

Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

Debido a su capacidad inhibitoria sobre el CYP3A4, la telitromicina puede aumentar la concentración plasmática de estos sustratos del CYP3A4. Así, cuando se inicia el tratamiento con telitromicina en pacientes que ya reciben cualquiera de estos agentes inmunosupresores, deberán vigilarse estrechamente los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá reducirse su dosis según sea necesario. Cuando se interrumpa el tratamiento con telitromicina, deberán controlarse estrechamente, de nuevo, los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá incrementarse su dosis según sea necesario.

 

Digoxina

Se ha demostrado que Telitromicina incrementa las concentraciones plasmáticas de la digoxina. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos valle, Cmax, AUC y el aclaramiento renal de digoxina aumentaron un 20%, 73%, 37% y 27%, respectivamente. No se observaron cambios significativos en los parámetros electrocardiográficos, ni signos de toxicidad por digoxina. Sin embargo, durante la administración concomitante de digoxina y Telitromicina deberá considerarse la monitorización de los niveles séricos de digoxina.

 

Teofilina

No existen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre Telitromicina y la teofilina administrada como formulación de liberación prolongada. No obstante, con el objeto de evitar posibles efectos secundarios digestivos, tales como náuseas y vómitos, la administración de ambos fármacos deberá estar separada por un intervalo de una hora.

 

Warfarina

No existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas de Telitromicina con la warfarina tras la administración de una única dosis. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica tras la administración de múltiples dosis.

 

En individuos sanos, no hay interacción farmacodinámica o farmacocinética clínicamente relevante con anticonceptivos orales trifásicos de dosis baja.

 

Efecto de otros fármacos sobre Telitromicina

 

La administración concomitante de inductores del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoina, carbamazepina, «Hypericum Perforatum» (hierba de San Juan)) podría producir una reducción importante de las concentraciones plasmáticas de telitromicina y una pérdida de efecto. La inducción disminuye de forma gradual durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4. Debe evitarse la administración de Telitromicina en las 2 semanas posteriores al tratamiento con inductores del CYP3A4.

Estudios de interacción con itraconazol y ketoconazol, dos inhibidores del CYP3A4, mostraron que las concentraciones máximas de telitromicina en plasma se incrementaron en 1,22 y 1,51 veces respectivamente, y el AUC en 1,54 y 2,0 veces respectivamente. Estas modificaciones en la farmacocinética de la telitromicina no requieren ajuste de dosis, ya que la telitromicina se mantiene dentro de un rango bien tolerado. El efecto de ritonavir sobre la telitromicina no ha sido estudiado y podría llevar a un incremento mayor de la exposición a telitromicina. Debe emplearse dicha combinación con precaución.

 

Ranitidina (administrada 1 hora antes de Telitromicina) y otros antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio no influyen de forma clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la telitromicina.

 

Embarazo y lactancia

 

Embarazo

 

No existen datos suficientes sobre el uso de Telitromicina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3.). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Telitromicina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea evidentemente necesario.

 

Lactancia

 

La telitromicina se excreta en la leche de los animales, a concentraciones de aproximadamente 5 veces las del plasma materno. No se dispone de datos al respecto en humanos. Telitromicina no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

Telitromicina puede producir efectos secundarios que podrían reducir las habilidades para la realización de ciertas tareas. Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de aparición de estas reacciones adversas y deben saber cómo reaccionan a esta medicación, antes de conducir o utilizar maquinas.

 

Reacciones adversas

 

En 2461 pacientes tratados con Telitromicina en ensayos clínicos de fase III, se han comunicado las siguientes reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con telitromicina. Esto se muestra a continuación:

 


 

 

Sistemas

Orgánicos

Reacciones adversas

muy frecuentes ³ 10 % de los pacientes

Reacciones adversas frecuentes 1-10% de los pacientes

Reacciones adversas nada frecuentes

0,1-1% de los pacientes

Reacciones adversas escasas

 0,01- 0,1 %

 de los pacientes

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Nauseas, vómitos, dolor gastrointestinal, flatulencia.

 

 

Estreñimiento, anorexia, candidiasis oral, estomatitis

 

Trastornos hepatobiliares

 

Incremento de las enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina).

 

Ictericia colestásica

Trastornos del sistema nervioso

 

Mareo, dolor de cabeza

Somnolencia, insomnio, nerviosismo

Parestesia.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

 

 

Eosinofília

 

Trastornos de los ojos y órganos de los sentidos

 

Alteración del sabor

Visión borrosa

 

Trastornos del sistema reproductor

 

Candidiasis vaginal

 

 

Trastornos de la piel

 

 

Rash, urticaria, prurito

Eczema

Trastornos cardiovasculares

 

 

 

Sofocos

Palpitaciones

Arritmia auricular, hipotensión, bradicardia

 

Además se han comunicado las siguientes reacciones adversas, cada una como un caso aislado: colitis pseudomembranosa, hepatitis, eritema multiforme, parosmia, edema facial y calambres musculares.

 

En ensayos clínicos el efecto sobre el QTc fue pequeño (media de aproximadamente 1 mseg). En ensayos comparativos se vieron efectos similares a los observados con claritromicina con un ΔQTc > 30 mseg en tratamiento en el 7.6 % y en el 7,0 % de los casos respectivamente. Ningún paciente de ningún grupo desarrolló un ΔQTc > 60 mseg. No hubo informes de TdP u otras arritmias ventriculares graves o síncope relacionado, en el programa clínico,  y no se identificaron subgrupos de riesgo.

 

Sobredosis

 

En caso de sobredosis aguda oral, deberá practicarse el vaciado gástrico. El paciente deberá ser sometido a observación estrecha y se le administrará el tratamiento sintomático y de apoyo preciso. Deberá mantenerse una hidratación adecuada. Deberán controlarse los electrolitos en sangre, (especialmente el potasio). Debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT y al aumento del riesgo de arritmia, se deberá realizar una monitorización ECG.


PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Antibacteriano para uso sistémico, código ATC: J01

 

La telitromicina es un derivado semisintético de la eritromicina A que pertenece a la familia de los ketólidos, una clase de agentes antibacterianos relacionados con los macrólidos.

 

Mecanismo de acción

 

La telitromicina inhibe la síntesis de proteínas actuando a nivel del ribosoma.

 

Cuando la cepa es sensible a la eritromicina A, la afinidad de la telitromicina por la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es 10 veces mayor que la de la eritromicina A. Frente a cepas resistentes a la eritromicina A, debido a un mecanismo de resistencia MLSB, la telitromicina muestra una afinidad 20 veces mayor que la eritromicina A en la subunidad 50 S bacteriana.

 

La telitromicina interfiere en la transcripción del ribosoma, al nivel 23S del RNA ribosomal. A este nivel, la telitromicina interacciona con el dominio V y II. Por lo tanto, la telitromicina es capaz de bloquear la formación de las subunidades ribosomales 50Sy 30S.

 

Puntos de corte de la sensibilidad

 

Los valores de CMI recomendados para la telitromicina que separan los gérmenes sensibles de los gérmenes de sensibilidad intermedia, y los gérmenes de sensibilidad intermedia de los gérmenes resistentes, son: Sensible £ 0,5 mg/L, Resistente > 2 mg/L

 

Espectro antibacteriano

 

En determinadas especies, la prevalencia de resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo, por lo que es deseable disponer de la información local al respecto, en especial en el caso del tratamiento de las infecciones severas. Por tanto, la información que aquí se presenta constituye solamente una guía aproximada acerca de las probabilidades de que determinados microorganismos sean sensibles a la telitromicina. A continuación se muestran los modelos de resistencias que se sabe que varían dentro de la Unión Europea:


 

 

Clasificación de la resistencia en Europa, aunque puede variar

 

Gérmenes sensibles

 

 

Bacterias Gram-positivas aerobias

 

 

Streptococcus pneumoniae penicilin G-sensible o resistente y eritromicin A-sensible o resistente*.

<1%

Streptococcus pyogenes*.

1-22%

Streptococcus agalactiae

 

Estreptococos del grupo Viridans

 

Estreptococos de los grupos C y G (b hemolíticos) de Lancefield

 

Staphylococcus aureus eritromicin A- sensible *o resistente mediante un mecanismo inducible de tipo MLSB.

 

 

 

Bacterias Gram-negativas aerobias

 

 

Moraxella catarrhalis*

 

 

Otros

 

Legionella spp

Legionella pneumophila

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae*

 

 

Resistencia intermedia

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

 

 

Resistentes

 

 

Staphylococcus aureus eritromicin A resistente mediante un mecanismo constitutivo**

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

 

 

 

 

 

*La eficacia clínica ha sido demostrada en los aislamientos sensibles de estos gérmenes, en las indicaciones clínicas aprobadas.

** Entre MRSA la tasa de cepas resistentes  MLSBc  es mas del 80%

 

Resistencias

In vitro, la telitromicina no induce resistencias de tipo MLSB al S. aureus, S. pneumoniae y ni al S. pyogenes, característica que se atribuye a su función 3-ceto. El desarrollo in vitro de resistencias a la telitromicina por mutación espontánea es raro. La mayoría de los MRSA son resistentes a la eritromicina A por un mecanismo constitutivo MLSB.

 

Los resultados in vitro han mostrado que la telitromicina es afectada por mecanismos de resistencia relacionados de eritromicina ermB o mefA, pero en menor grado que la eritromicina. Mientras la exposición a la telitromicina fue selectiva para mutantes neumocócicos con unas CMIS aumentadas, estas CMIs permanecieron dentro de los límites de sensibilidad aceptados.

 

Para S. pneumoniae, no hay resistencias cruzadas entre telitromicina y otras clases de antibacterianos.

 

Para S. piogenes, aparecen resistencias cruzadas para cepas de alto nivel resistentes a Eritromicina A.

 

Efecto sobre la flora oral y fecal

 

En un estudio comparativo en voluntarios sanos, la administración por vía oral de telitromicina a una dosis de 800 mg al día y claritromicina 500 mg durante 10 días mostraron una reducción similar y reversible de la flora oral y fecal.

No obstante, a diferencia de lo ocurrido con claritromicina, en el tratamiento con telitromicina no aparecieron cepas resistentes de estreptococos alfa en la saliva.

 

Propiedades farmacocinéticas

 

Absorción

Tras su administración oral, la telitromicina se absorbe completa y rápidamente. La concentración plasmática máxima de unos 2 mg/l se alcanza dentro de 1-3 horas tras la administración de la dosis diaria de 800 mg de telitromicina. La biodisponibilidad absoluta es del 57% tras una dosis única de 800 mg. La tasa y el grado de absorción no se ven afectados por la ingesta de alimentos, por lo que los comprimidos de Telitromicina pueden tomarse sin tener en cuenta los alimentos.

 

La media de las concentraciones plasmáticas valle en estado de equilibrio de 0,07 mg/l se alcanzan dentro de los 2 - 3 días con la administración de una dosis diaria de 800 mg de telitromicina. En estado de equilibrio, el AUC es aproximadamente 1,5 veces mayor que su valor tras una dosis única.

 

La media de las concentraciones plasmáticas pico y valle en estado de equilibrio en pacientes fue de 2,9± 1,6 mg/l (rango 0,02 ±7,6 mg/l) y de 0,2± 0,2 mg/l (rango 0,010 ± 1,29 mg/l), durante un régimen terapéutico de 800 mg una vez al día.

 

Distribución

 

La unión a proteínas in vitro es de aproximadamente del 60% al 70%. La telitromicina se distribuye ampliamente por el organismo. El volumen de distribución es de 2,9±1,01 l/kg.La rápida distribución de la telitromicina a los tejidos resulta en unas concentraciones de telitromicina significativamente más elevadas en la mayoría de los tejidos diana que en el plasma. Las máximas concentraciones tisulares en el fluido de recubrimiento epitelial, macrófagos alveolares, mucosa bronquial y amígdalas fueron 14,9 mg/l, 318,1 mg/l, 3,88 mg/kg y 3,95 mg/kg respectivamente. Las concentraciones tisulares 24 horas después de la dosis en el fluido de recubrimiento epitelial, macrófagos alveolares, mucosa bronquial y amígdalas fueron0,84 mg/l, 166 mg/l, 0,78 mg/kg y 0,72 mg/kg respectivamente. La media de las concentraciones máximas de telitromicina en glóbulos blancos  fue de 83 mg/l.

 

Metabolismo

 

La telitromicina se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Tras su administración oral, dos terceras partes de la dosis se eliminan en forma de metabolitos, y una tercera parte se elimina inalterado. El principal compuesto circulante en plasma es la telitromicina. Su principal metabolito circulante representa en torno al 13% del AUC de la telitromicina y posee una escasa actividad antimicrobiana en comparación con el fármaco original. Se detectaron otros metabolitos en plasma, orina y heces y representan el 3% o menos del AUC plasmático

La telitromicina se metaboliza principalmente por isoenzimas CYP450, y por enzimas no-CYP .El principal enzima CYP450 involucrado en el metabolismo de la telitromicina es CYP3A4. La telitromicina es un inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6, pero no tiene efecto o tiene un efecto limitado sobre CYP1A y 2C9.

Eliminación

 

Tras la administración oral de telitromicina radiomarcada, se recuperó en heces el 76% de la radioactividad, y un 17% en orina. En torno a una tercera parte de la telitromicina se eliminó inalterada: el 20% en heces, y el 12%, en orina. La telitromicina muestra una farmacocinética no lineal moderada. El aclaramiento no renal desciende al aumentar la dosis. El aclaramiento total (media±SD) es de aproximadamente 58±5 l/h tras una administración intravenosa, con un  aclaramiento renal del 22% de este valor. La telitromicina muestra una disminución tri-exponencial en el plasma con una rápida vida media de distribución de 0,17 h . La vida media de eliminación principal de la telitromicina es 2-3 horas y la vida media terminal, menos importante, es de unas 10 horas con la dosis de 800 mg una vez al día.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal se evaluó tras la administración de una dosis única.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, los valores medios de Cmax y AUC se incrementaron en una proporción de 37-38 % y 41 –52 %, respectivamente, comparando con sujetos sanos. La variabilidad interindividual aumentó en pacientes con insuficiencia renal, pero la exposición al fármaco del plasma, permaneció dentro de unos límites bien tolerados. El efecto de la diálisis sobre la eliminación de la telitromicina no se ha evaluado.

 

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática se evaluó tras la administración de una dosis única. Los valores de AUC de la telitromicina no se afectaron pero los valores de Cmax descendieron un 20%, la concentración mínima se incrementó dos veces y las semividas aumentaron de un 20 a un 40% en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética tras la administración de dosis múltiples no puede predecirse a partir de estos datos. Telitromicina deberá administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática.

 

Sujetos de edad avanzada: En sujetos mayores de 65 años (mediana, 75 años), la concentración plasmática máxima y el AUC de la telitromicina mostraron valores mayores que en adultos jóvenes sanos. Estos cambios en la farmacocinética no precisan ajuste de dosis.

 

Pacientes pediátricos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética de la telitromicina en la población pediátrica menor de 12 años de edad. En la población de ensayos clínicos, los análisis de farmacocinética incluyen datos limitados, obtenidos en los pacientes pediátricos de 13 a 17 años , que mostraron que las concentraciones de telitromicina en este grupo fueron similares a las concentraciones en pacientes de 18 a 40 años.

 

Sexo

La farmacocinética de la telitromicina entre hombres y mujeres es similar.

 

Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los estudios de toxicidad repetida con una duración de 1, 3 y 6 meses con telitromicina, llevados a cabo en rata, perro y mono mostraron que el hígado es el principal objetivo para la toxicidad, con elevaciones de los enzimas hepáticos, fosfolipidosis y evidencia histológica de daño. Estos efectos mostraron una tendencia a remitir tras la suspensión del tratamiento. Las exposiciones plasmáticas basadas en la fracción libre del fármaco, en niveles sin efectos adversos observados fueron de 1,6 a 13 veces la exposición clínica esperada.

Al igual que otros macrólidos, la telitromicina produjo una prolongación de QTc en perros y en la duración del potencial de acción en fibras de Purkinje de conejo in vitro. Los efectos se observaron cuando los niveles plasmáticos del fármaco libre fueron de 8 a 13 veces el nivel clínico esperado. La hipopotasemia y la quinidina provocaron efectos aditivos/supra-aditivos in vitro, mientras que con sotalol se observó potenciación. La telitromicina mostró actividad inhibitoria sobre los canales HERG y Kv1.5, aunque no sus metabolitos principales en el hombre.

 

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una maduración de gametos disminuida en la rata y efectos adversos sobre la fertilización. A dosis altas, apareció embriotoxicidad y un aumento de la osificación incompleta y se observaron anomalías esqueléticas. Los estudios en ratas y conejos no fueron concluyentes en cuanto a los efectos adversos sobre el desarrollo fetal a dosis elevadas.

 

La telitromicina y sus principales metabolitos humanos dieron resultados negativos en las pruebas de potencial genotóxico in vitro e in vivo. No se han llevado a cabo estudios carcinogenéticos con telitromicina.

 

 

DATOS FARMACÉUTICOS

 

Corresponden a la especialidad farmacéutica Ketec® del laboratorio Aventis Pharma

 

Comprimido biconvexo, oblongo, de color naranja pálido, grabado con H3647 por una cara y con 400 por la otra.

 

 

Lista de excipientes

 

Núcleo del comprimido:

 

Almidón de maíz

Celulosa microcristalina

Povidona K25

Croscarmelosa de sodio

Estearato magnésico

Lactosa monohidrato

 

Recubrimiento del comprimido:

 

Talco

Macrogol 8.000

Hipromelosa 6 cp

Dióxido de titanio E171

Óxido de hierro amarillo E172

Óxido de hierro rojo E172

 

 

 

 

Aventis Pharma, S.A.