Indicaciones terapéuticas

 

El sulfato de vincristina, está indicado en la leucemia aguda. También ha demostrado ser útil, en combinación con otros oncolíticos, en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, linfomas malignos no hodgkinianos, (tipos linfocítico, de células mixtas, histiocíticos, no diferenciado, nodular y difuso), rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma osteogénico, micosis fungoides, sarcoma de Ewing, cáncer de mama, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de células pequeñas y tumores ginecológicos de la infancia.

 

En los últimos años se han desarrollado regímenes poliquimioterápicos, para el tratamiento de diversos procesos malignos en niños. Pacientes pediátricos con neuroblastoma, sarcoma osteogénico, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, carcinoma embrionario de ovario y rabdomiosarcoma de útero, deben ser considerados candidatos a dicha poliquimioterapia. Se requiere una estrecha cooperación entre los oncólogos, pediatras, radiólogos y cirujanos a fin de obtener los mejores resultados posibles.

 

Los pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática verdadera, refractaria a la esplenectomía y a un tratamiento a corto plazo con esteroides adrenocorticales, pueden responder al sulfato de vincristina, pero no se recomienda este medicamento como tratamiento inicial para dicho proceso. Las dosis semanales recomendadas de sulfato de vincristina, administradas durante 3 a 4 semanas, han producido remisiones permanentes en algunos pacientes. Si los pacientes no responden después de 3 a 6 dosis, es poco probable que con dosis adicionales se tengan resultados favorables.

 

Posología y forma de administración

 

Este producto debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa, y generalmente debe ser administrada a intervalos semanales. El sulfato de vincristina se ha administrado bajo muy diferentes esquemas de dosificación y en combinación con otros muchos fármacos. Debido al estrecho rango entre los niveles terapéutico y tóxico, y a la variabilidad de la respuesta, la dosis deberá ser siempre minuciosamente ajustada, de acuerdo a las necesidades de cada paciente.

 

Adultos: La dosis usual es de 1,4 mg/m2 de superficie corporal. Se recomienda una reducción del 50 % de la dosis para pacientes que tengan un valor de bilirrubina en suero directo superior a 3 mg/100 ml

 

Niños: La dosis usual es de 2,0 mg/m2 de superficie corporal. En niños que pesen menos de 10 kg, la dosis inicial es de 0,05 mg/kg administrada 1 vez a la semana.

 

Condiciones que requieren ajuste de dosis: Pacientes con  obstrucción biliar;  neuropatías  pre-existentes; disfunción hepática, y en ancianos.

 

Pruebas de laboratorio: Debido a que la toxicidad clínica que limita las dosis se manifiesta como neurotoxicidad, es necesaria la evaluación clínica para detectar la necesidad de una modificación de la posología. Después de la administración de vincristina, algunas personas pueden presentar una disminución en el recuento de leucocitos o de plaquetas, particularmente cuando alguna terapia previa o la enfermedad misma haya  reducido la función de la médula ósea. Por consiguiente, debe efectuarse un estudio sanguíneo completo antes de la administración de cada dosis. También puede ocurrir un aumento agudo del ácido úrico sérico durante la inducción de la remisión en leucemia aguda; por eso, estos niveles deben ser determinados frecuentemente durante las tres o cuatro primeras semanas de tratamiento o se deben tomar las medidas adecuadas para impedir una nefropatía por ácido úrico. El laboratorio que realice estas pruebas debe ser consultado en cuanto a sus límites de valores

 normales.

 

Contraindicaciones

 

- Pacientes con la forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth.

- Pacientes que estén recibiendo radioterapia en zonas hepáticas.

- Durante el embarazo y la lactancia.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

El sulfato de vincristina es para uso intravenoso exclusivamente. No debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea, ni intratecal. La administración intratecal de vincristina puede ser mortal.

 

El tratamiento de los pacientes después de la administración intratecal de sulfato de vincristina ha incluido la extracción inmediata del líquido cefalorraquídeo y el lavado con Ringer lactato, así como con otras soluciones, lo que no ha evitado la parálisis ascendente y muerte. En un caso se detuvo la parálisis progresiva en un adulto siguiendo el tratamiento indicado a continuación iniciado inmediatamente después de la inyección intratecal.

 

1. Se extrajo todo el líquido cefalorraquídeo que fue posible a través del acceso lumbar.

 

2. El espacio subaracnoideo fue lavado con solución de Ringer lactato administrada por infusión continua a través de un catéter situado en un ventrículo cerebral lateral con un flujo de 150 ml/hora. El líquido cefalorraquídeo se extrajo a través del acceso lumbar.

 

3. Tan pronto como se dispuso de plasma fresco congelado, se administraron 25 ml diluidos en 1 litro de solución de Ringer lactato, a través del catéter situado en el ventrículo cerebral lateral con un flujo de 75 ml/hora, haciendo la extracción a través del acceso lumbar. Se ajustó la velocidad de la infusión para mantener un nivel proteico en el líquido cefalorraquídeo de 150 mg/dl.

 

4. Se administraron 10 g de ácido glutámico, por vía intravenosa a lo largo de 24 horas seguido de 500 mg 3 veces al día por vía oral durante 1 mes o hasta que se estabilizó la disfución neurológica. El papel del ácido glutámico en este tratamiento no está definido y puede no ser esencial.

 

Aunque la leucopenia no está frecuentemente asociada a la terapia con sulfato de vincristina se deberá estar alerta para detectar cualquier signo de infección. Si se produjeran síntomas de infección, deberán tenerse en consideración antes de continuar la administración de dosis de sulfato de vincristina.

 

Nefrotoxicidad: Se ha notificado nefropatías agudas por ácido úrico en el tratamiento con sulfato de vincristina.

 

Neurotoxicidad: La neurotoxicidad parece estar relacionada con la dosis, este efecto del sulfato de vincristina puede verse incrementado con el uso concomitante de otros agentes neurotóxicos, irradiación de médula espinal o enfermedad neurológica. Se debe tener sumo cuidado al calcular y administrar la dosis de sulfato de vincristina, debido a que la sobredosis puede tener consecuencias graves o mortales.

 

Deterioro hepático: El deterioro de la lesión hepática o ictericia pueden justificar un ajuste de dosis, ya que el sulfato de vincristina se metaboliza en el hígado y se excreta por bilis.

 

Evitar la contaminación accidental con los ojos, ya que el sulfato de vincristina es altamente irritante y puede producir ulceración de la córnea. En caso de que se produzca contaminación accidental, los ojos deben lavarse bien inmediatamente después  con agua.

 

Ha habido informes de disnea aguda y espasmo bronquial severo después de la administración de alcaloides de la vinca. Estas reacciones han tenido lugar con más frecuencia cuando el alcaloide de la vinca se ha empleado en combinación  con la mitomicina-C y podría ser necesario un tratamiento agresivo, particularmente cuando existe previamente disfunción pulmonar. Estas reacciones pueden comenzar dentro de minutos a varias horas después de inyectar el alcaloide de la vinca y pueden aparecer hasta dos semanas después de la dosis de mitomicina. Puede presentarse disnea progresiva que requiera tratamiento crónico. No se debe volver a administrar Vincristina.

 

El sulfato de vincristina debe administrarse solamente bajo supervisión constante de médicos experimentados en la terapia con citotóxicos. Debe disponerse de las instalaciones apropiadas para el adecuado tratamiento de las posibles complicaciones.

 

Es sumamente  importante cerciorarse de que el catéter o la aguja intravenosa estén bien colocados en la vena antes de inyectar la vincristina debe evitarse la extravasación, ya que el sulfato de vincristina es altamente irritante de los tejidos circundantes. Si se produjera una fuga, deberá discontinuarse inmediatamente la inyección, y continuar la administración del resto de la dosis por otra vena. Para dispersar el fármaco y minimizar el daño tisular, se ha utilizado la inyección local de hialuronidasa con aplicación de calor.

 

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

El alopurinol puede incrementar la incidencia de citotoxicidad inducida por depresión de la médula ósea. La neurotoxicidad del sulfato de vincristina puede aumentar con la de otros fármacos actuantes sobre el sistema nervioso periférico. Por ello, debe reducirse la dosis.

 

La administración oral o intravenosa simultánea de fenitoina y poliquimioterapia antineoplásica que incluía vincristina puede reducir las concentraciones sanguíneas del anticonvulsivo e incrementar la actividad convulsiva.

 

La dosificación se debe basar en la determinación seriada de las concentraciones sanguíneas. La contribución de Vincristina a esta interacción no se ha determinado con certeza. La interacción puede resultar, debido a la disminución de la absorción de la fenitoína o al aumento en la velocidad de su metabolismo y eliminación.

 

La administración de L-asparáginasa antes de la  Vincristina puede disminuir la depuración hepática de ésta, por lo que el sulfato de vincristina debe administrarse de 12 a 24 horas antes que el enzima para disminuir la toxicidad.

 

Embarazo y lactancia

 

Embarazo:

 

No existe una adecuada información sobre la seguridad del sulfato de vincristina durante el embarazo, ni sobre su efecto sobre la fertilidad. No se ha establecido su potencial teratogénico ni su efecto sobre el feto, por lo que este fármaco no debería utilizarse en mujeres embarazadas a menos que los beneficios esperados superen a los riesgos. Las mujeres en edad fértil deberán ser aconsejadas para que eviten quedar embarazadas. Si el sulfato de vincristina se utiliza durante el embarazo, o si las pacientes quedaran embarazadas durante el tratamiento, deben ser advertidas sobre los peligros potenciales para el feto.

 

Lactancia: No hay información disponible sobre la seguridad del uso del sulfato de vincristina en mujeres lactantes. Por consiguiente, debe valorarse cuidadosamente los posibles beneficios frente a los riesgos potenciales.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

 

No se recomienda conducir  vehículos o utilizar maquinaria después de la administración del producto.

 

Reacciones adversas

 

Antes del uso de este medicamento se debe advertir a los pacientes y/o a sus familiares sobre la posibilidad de síntomas desagradables.

 

En general, las reacciones secundarias son reversibles y están relacionadas con la dosis. La reacción  secundaria más común es la caída del pelo; las reacciones más molestas son de origen neuromuscular.

 

Cuando se emplean dosis únicas semanales, las reacciones secundarias en forma de leucopenia, neuralgias y estreñimiento, por lo general son de corta duración (p.e. menos de 7 días de duración). Cuando se reducen  las dosis, dichas reacciones pueden disminuir o desaparecer. La severidad parece aumentar cuando se administra la cantidad calculada del medicamento, en dosis fraccionadas. Otras reacciones secundarias, tales como caída del pelo, perdida sensorial, parestesias, dificultad para caminar, marcha atáxica, arreflexia tendinosa profunda y emaciación muscular, pueden persistir por lo menos mientras se continúe la terapia.

 

La disfunción sensitivomotora generalizada puede volverse progresivamente más grave con la continuación del tratamiento. En la mayoría de los casos, dichas reacciones han desaparecido aproximadamente seis semanas después de haber suspendido el tratamiento, pero en algunos pacientes los trastornos neuromusculares pueden persistir durante un tiempo prolongado. El nuevo crecimiento del pelo puede ocurrir mientras se continúa la terapia de mantenimiento.

 

Se ha informado de las siguientes reacciones secundarias:

 

Hipersensibilidad: en pacientes que reciben vincristina como parte de regímenes de quimioterapia con varios medicamentos, se ha informado de casos aislados de reacciones de tipo alérgico, como anafilaxis, eczema y edema, asociados temporalmente con el tratamiento con vincristina.

 

Gastrointestinales: han ocurrido estreñimiento, calambres abdominales, pérdida de peso, náuseas, vómitos, ulceración bucal, diarrea, íleo paralítico, necrosis y/o perforación intestinal y anorexia. El estreñimiento  puede tomar forma de obstrucción en segmentos proximales del colon, con el recto vacío constatado por exploración física. La presencia de cólicos abdominales asociados con el recto vacío puede confundir al médico. La radiografía simple del abdomen con el paciente en decúbito es útil para dilucidar estos cuadros. Todos los casos han respondido a enemas y laxantes. Se recomienda un régimen profiláctico rutinario contra el estreñimiento para todos los pacientes que reciban vincristina.

 

El íleo paralítico, (con apariencia de abdomen quirúrgico) que puede presentarse sobre todo en niños, se resuelve con la suspensión temporal del sulfato de vincristina y con tratamiento  sintomático.

 

Genitourinarios: se han observado poliuria, disuria y retención urinaria debida a atonía vesical. La administración de otros fármacos que se sabe que causan retención urinaria, particularmente en ancianos, deben si es posible, ser discontinuada durante los primeros días de la administración de vincristina.

Cardiovasculares: se han observado hipertensión  e hipotensión. La administración de combinaciones de agentes quimioterápicos que incluyen sulfato de vincristina a pacientes previamente tratados con radiación mediastínica, se ha asociado con enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio. No se ha determinado la relación causa a efecto.

 

Neurológicos: las reacciones neuromusculares a menudo se presentan siguiendo cierto orden. Al principio puede observarse sólo daño sensorial y parestesia. Con la continuación del tratamiento se pueden presentar neuralgias y después trastornos motores. Hasta ahora, no  se ha recibido información alguna acerca de la disponibilidad de un agente que pueda producir la reversión de las manifestaciones neuromusculares asociadas al tratamiento con vincristina. La administración de vincristina exacerba con frecuencia las manifestaciones neurológicas en enfermos que cuando son tratados ya tienen una enfermedad neurológica. Con la administración continuada, se ha observado arreflexia tendinosa profunda, ptosis del pie, ataxia y parálisis. Las manifestaciones de los nervios craneales, incluyendo paresia aislada y/o parálisis de los músculos controlados por los nervios motores craneales, pueden ocurrir sin trastornos motores en otras partes; los músculos extraoculares y laríngeos son generalmente los más afectados y se puede producir parálisis del nervio laríngeo. Se han comunicado dolores mandibulares, faríngeos de la parótida, óseos, de espalda, de extremidades y mialgias; los dolores en estas zonas pueden ser severos. En algunos pacientes que recibieron sulfato de vincristina, se han comunicado convulsiones, frecuentemente acompañadas de hipertensión. En los niños se han comunicado varios casos de convulsiones seguidas de coma. También se han comunicado casos de ceguera cortical transitoria y atrofia del nervio óptico con ceguera y parálisis ocular. El tratamiento con alcaloides de la vinca ha ocasionado en raras ocasiones daño vestibular del octavo nervio craneal. También puede producirse pérdida de audición.

 

Pulmonares:  ver “Precauciones generales”.

 

Endocrinos:  en algunos pacientes tratados con sulfato de vincristina se ha observado el síndrome atribuido a la secreción alterada de la hormona antidiurética. En presencia de hiponatremia hay una elevada excreción urinaria de sodio; no existe afección renal, suprarrenal, hipotensión, deshidratación, azoemia ni edema clínico. Con la restricción de líquidos se observa mejoría de la hiponatremia y de la pérdida renal de sodio.

 

Hematológicos:  la vincristina no parece tener un efecto constante o significativo sobre las plaquetas ni los eritrocitos, la depresión grave de la médula ósea no es, por lo general, un factor  importante que limite la dosis. Sin embargo se ha comunicado anemia, leucopenia y trombocitopenia. Cuando existe trombocitopenia al iniciarse el tratamiento con vincristina, esta puede mejorar antes de la remisión medular.

 

Dermatológicos: se han comunicado alopecia e irritación de la piel.

 

Otros: se han observado fiebre y cefalalgia.

 

Sobredosificación

 

Los efectos secundarios del sulfato de vincristina están relacionados con la dosis. Por ello, una sobredosificación puede originar un aumento de estos efectos. Dado que no se ha encontrado un antídoto específico para el sulfato de vincristina, el tratamiento de una sobredosificación debe ser una terapia de apoyo y sintomática. Dicho tratamiento debe incluir anticonvulsivantes tales como fenobarbitona para controlar las convulsiones, o antibióticos si se desarrolla neutropenia y se sospecha de infección.

 

Puede ser necesaria la reducción de la ingesta de fluidos y la administración de un diurético, el cual actúa sobre el asa de Henle o tubo distal, a fin de prevenir los efectos secundarios asociados con una secreción inapropiada de hormona antidiurética.

 

Pueden utilizarse catárticos para prevenir el íleo.

 

Se recomiendan recuentos hematológicos diarios y monitorización rutinaria del sistema cardiovascular, así como transfusiones si éstas son requeridas.

 

La administración de ácido folínico puede ser de ayuda en el tratamiento de la sobredosificación, ya que parece tener un papel protector (captador). Se ha sugerido administrar 100 mg de ácido folínico por vía intravenosa cada tres horas durante 48 horas y después cada seis horas durante un periodo de 48 horas. En teoría, las concentraciones de sulfato de vincristina en los tejidos, obtenidas de datos farmacocinéticos, serían significativas, por lo menos, durante 72 horas. El tratamiento con ácido folínico no elimina la necesidad de efectuar las medidas de sostén antes citadas.

 

La mayor parte de una dosis intravenosa de sulfato de vincristina es excretada por la bilis, después de fijarse rápidamente a los tejidos. No es probable que la hemodiálisis sea útil en caso de sobredosis porque solo aparecen muy pequeñas cantidades del medicamento en el dializado. Los pacientes con trastornos hepáticos de gravedad tal que su excreción biliar esté disminuida, pueden experimentar una mayor severidad en las reacciones secundarias.

 

En perros tratados previamente con colestiramina, se ha demostrado que hay un aumento de la excreción fecal de vincristina administrada por vía parenteral. No hay datos clínicos publicados sobre el uso de colestiramina como antídoto en seres humanos.

 

Tampoco hay datos clínicos publicados de la ingestión de vincristina. Si ocurre una ingestión, se debe vaciar el estómago. Y posteriormente se debe administrar carbón activado por vía oral, junto con un laxante.

 

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Clase: L01C  Fármaco antineoplásico.

 

Mecanismo de acción: El sulfato de vincristina afecta a la mitosis celular por la unión o cristalización de proteínas microtubulares críticas del huso mitótico, causando con ello una detención de la división celular durante la metafase. A altas dosis, el fármaco puede inhibir también la síntesis protéica y de ácidos nucléicos.

 

Propiedades farmacocinéticas

 

Absorción y distribución: Tras la inyección, el sulfato de vincristina es rápidamente distribuida en los tejidos corporales, uniéndose a las células sanguíneas, especialmente a los glóbulos rojos y plaquetas. El sulfato de vincristina no tiene una penetración significativa en el SNC.

 

Metabolismo y excreción: El sulfato de vincristina es ampliamente metabolizado en el hígado. La principal vía de eliminación es vía bilis mediante las heces. Una tercera parte de la dosis administrada puede ser recuperada en heces dentro de las 24 horas siguientes a la administración, y dos terceras partes, dentro de las 72 horas de la administración. Sólo el 12 % de la dosis administrada se excreta vía renal. Aproximadamente la mitad de la dosis es recuperable en heces y orina como metabolitos.

 

Datos preclínicos sobre seguridad

 

La vincristina puede inducir teratogenia y efectos embriotóxicos en animales a dosis que no son tóxicas para el animal preñado.

 

Los estudios en animales no han demostrado que la vincristina sea mutagénica ni carcinogenética. Pero estos estudios son muy limitados. Pacientes, que recibieron quimioterapia que incluía vincristina y otras drogas conocidas como carcinogenéticas, han demostrado malignidades secundarias, no obstante, la contribución de la vincristina a ello no ha sido determinada.

 

Datos farmacéuticos

 

Relación de excipientes

 

Manitol y agua para inyección.

 

Incompatibilidades

 

Las soluciones de sulfato de vincristina y furosamida originan una inmediata precipitación. No se ha notificado ninguna otra incompatibilidad.

No debe ser diluido en soluciones que eleven o bajen el pH fuera de los límites de 3,5 a 5,5

 

Período de validez

 

24 meses, almacenado bajo las condiciones recomendadas.

 

Precauciones especiales de conservación

 

Almacenar entre 2ºC y 8ºC. No congelar. Proteger de la luz.

 

 

Nota : La información contenida en esta monografica se corresponde con los datos de la Ficha Técnica de la especialidad farmacéutica genérica Vincristina del laboratorio Pharmacia Upjohn, SA.