VORICONAZOL

 

 

Presentaciones

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Advertencias y precauciones especiales de empleo 

Interacciones

Embarazo y lactancia

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas 

Reacciones adversas

Sobredosis

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad

 

 

 

Presentaciones

 

Comprimidos 50 mg

Comprimidos 200 mg

Vial  200 mg polvo para perfusión

 

 

 

Indicaciones terapéuticas

 

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro con las indicaciones siguientes:

 

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

 

Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol.

 

Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

 

Voriconazol se debe administrar principalmente a pacientes inmunodeprimidos con infecciones progresivas con posible amenaza para la vida.

 

Posología y forma de administración

 

Los comprimidos con cubierta pelicular de voriconazol deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.

 

Se recomienda administrar voriconazol a velocidad de perfusión máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 2 horas. No se debe administrar en forma de bolus.

 

Utilización en adultos

El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas primer día cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96 %), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.

 

En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:


 

 

Vía Intravenosa

Vía Oral

 

 

Pacientes con peso igual o superior a 40 kg

Pacientes con peso inferior a 40 kg

Dosis de carga

(primeras 24 horas)

 

6 mg/kg cada 12 horas

(durante las primeras 24 horas)

 

400 mg cada 12 horas

 (durante las primeras 24 horas)

 

200 mg cada 12 horas

 (durante las primeras 24 horas)

 

 

Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas)

 

 

4 mg/kg dos veces al día

 

 

200 mg dos veces al día

 

100 mg dos veces al día

 

Ajuste de dosis

Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.

 

Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estas dosis más altas, se reducirá la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento.

 

Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con 4 mg/kg dos veces al día, se reducirá la dosis por vía intravenosa a 3 mg/kg dos veces al día.

 

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg).

 

Se puede administrar rifabutina con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 a 350 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg).

 

La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.

 

Utilización en ancianos

No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos.

 

Utilización en pacientes con insuficiencia renal

La alteración renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con alteración renal de leve a grave.

En pacientes con alteración renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min), se produce acumulación del excipiente de la forma intravenosa, SBECD. Se deberá administrar voriconazol por vía oral a estos pacientes, a menos que una valoración del riesgo-beneficio en estos pacientes justifique el uso de voriconazol por vía intravenosa. Los niveles de creatinina sérica deberán ser cuidadosamente monitorizados en estos pacientes y, si se incrementaran, se deberá considerar el cambio al tratamiento con voriconazol por vía oral. 

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.

 

El excipiente de la forma intravenosa, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/min.

 

Utilización en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática aguda, manifestada por un aumento de los valores de las pruebas de función hepática (ALAT, ASAT) (si bien, se recomienda una monitorización continuada de las pruebas de la función hepática por si hubiera elevaciones posteriores)

 

Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol.

 

El uso de voriconazol  no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).

 

Se ha asociado el voriconazol con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con alteración hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con alteración hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica.

 

Utilización en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con una edad inferior a 2 años. Por tanto, no se recomienda el uso de voriconazol en niños menores de 2 años de edad.

Actualmente se dispone de un número limitado de datos para determinar la posología óptima. No obstante, en los estudios en pediatría se ha utilizado el siguiente régimen posológico.

 

Niños de 2 a <12 años:

 

 

Vía intravenosa

Vía oral

Dosis de carga (primeras 24 horas)

6 mg/kg cada 12 horas

(durante las primeras 24 horas)

6 mg/kg cada 12 horas

(durante las primeras 24 horas)

 

Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas)

4 mg/kg dos veces al día

4 mg/kg dos veces al día

 

Si un niño es capaz de tragar comprimidos, la dosis a administrar debe ser la más cercana posible en mg/kg usando comprimidos enteros de 50 mg.

 

No se ha descrito la farmacocinética y tolerancia de dosis más altas en poblaciones pediátricas.

 

Adolescentes (12 a 16 años de edad): la dosificación deberá ser como la de los adultos.

 

Contraindicaciones

 

Voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a voriconazol o a cualquiera de los excipientes.

 

Está contraindicada la administración concomitante de sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con Voriconazol ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prologación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes.

 

Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital ya que es probable que estos medicamentos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa.

 

Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo.

 

Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa.

 

Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Hipersensibilidad: Se recomienda tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han observado reacciones relacionadas con la perfusión, principalmente enrojecimiento facial y náuseas, durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. En función de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Toxicidad hepática: En los ensayos clínicos se han comunicado casos infrecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluyendo fallecimientos). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La disfunción hepática generalmente ha sido reversible tras la suspensión del tratamiento.

 

Control de la función hepática: los pacientes al comienzo del tratamiento con voriconazol y los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con Voriconazol deben ser controlados rutinariamente por si se desarrollara una alteración hepática más grave. El control del paciente deberá incluir una evaluación analítica de la función hepática (concretamente pruebas de función hepática y bilirrubina). Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con voriconazol si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedad hepática.

 

Acontecimientos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con Voriconazol. Los pacientes que están siendo tratados con voriconazol suelen ser tratados al mismo tiempo con otras medicaciones nefrotóxicas y tienen patologías concurrentes que pueden ocasionar la disminución de la función renal.

 

Control de la función renal: Los pacientes deben ser controlados por si se produjese alteración de la función renal. Deberá realizarse una evaluación analítica, concretamente de creatinina sérica.

 

Reacciones dermatológicas: Durante el tratamiento con Voriconazol, algunos pacientes han presentado excepcionalmente reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente y si las lesiones progresan debe suspenderse el tratamiento con Voriconazol.

Además, se ha asociado el uso de Voriconazol con reacciones cutáneas de fotosensibilidad especialmente durante tratamientos prolongados. Se recomienda que se informe a los pacientes para que eviten la exposición a la luz solar durante el tratamiento.

 

Uso en pediatría: No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años.

 

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450). Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (véase el apartado 4.5).

 

Rifabutina (inductor del CYP450): Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los acontecimientos adversos a rifabutina (p.ej.: uveitis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo.

 

Los comprimidos de voriconazol contienen lactosa y no deberán administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

 

Interacciones

Salvo que se especifique lo contrario, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados en varones sanos utilizando dosis múltiples por vía oral de 200 mg de voriconazol administrado dos veces al día hasta alcanzar el equilibrio estacionario. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

 

Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos. Las interacciones en los dos primeros casos se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquéllas que precisen ajuste de dosis y un control clínico y/o biológico cuidadoso y finalmente, aquéllas que no presenten interacción farmacocinética significativa pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en este campo terapéutico.

 

Efectos de otros medicamentos sobre voriconazol

 

Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

 

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmax (concentración plasmática máxima) y el AUCt (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo en un intervalo de dosis) de voriconazol en un 93 % y 96 %, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada.

 

Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina o  fenobarbital disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina y fenobarbital está contraindicada.

 

Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración de cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmax y el AUCt de voriconazol en un 18 % y 23 %, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

 

Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUCt de voriconazol.

 

Antibióticos macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4, 1 g dos veces al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUCt de voriconazol.

 

Efectos de voriconazol sobre otros medicamentos

 

Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Por lo tanto, es posible que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

 

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones  plasmáticas de estos medicamentos puede conducir a la  prolongación del intervalo QTc y la aparición ocasional de torsades de pointes.

 

Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmax y el AUCt de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un 556% y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus.

 

Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y alcaloides ergotamínicos.

 

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, el tratamiento con voriconazol aumentó la Cmax y el AUCt de ciclosporina al menos en un 13 % y 70 %, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya recibe tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según sea necesario.

 

Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUCt  (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta la última determinación cuantificable) de tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) en un 117 % y 221 %, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya recibe tacrolimus, se recomienda disminuir a la tercera parte la dosis original de tacrolimus y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus y aumentarse la dosis según sea necesario.

 

Anticoagulantes orales:

Warfarina (sustrato del CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93 %. Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administran concomitantemente warfarina y voriconazol.

Otros anticoagulantes orales p.ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes tipo cumarínico y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo de protrombina. En pacientes que reciben anticoagulantes tipo cumarínico simultáneamente con voriconazol deberá controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis del anticoagulante de acuerdo a éste.

 

Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lo tanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda un control estrecho de la glucemia.

 

Estatinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha comprobado que voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de estatinas durante la administración concomitante. Se han asociado concentraciones elevadas de estatinas con rabdomiolisis.

 

Benzodiazepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue el efecto sedante. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de las benzodiazepinas durante la administración concomitante.

 

Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se han estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad.

 

Prednisolona (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmax y el AUCt de prednisolona (dosis única de 60 mg) en un 11 % y 34 %, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis.

 

Digoxina (transporte mediado por la P-glicoproteína): Voriconazol no tuvo ningún efecto significativo sobre la Cmax y el AUCt de digoxina (0,25 mg una vez al día).

 

Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuronil transferasa): Voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmax y el AUCt del ácido micofenólico (dosis única de 1 g).

 

Interacciones bidireccionales

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo.

La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCt de voriconazol en un 49 % y 69 %, respectivamente. La administración de voriconazol (400 mg dos veces al día, véase el apartado 4.2) aumentó la Cmax y el AUCt de fenitoína (300 mg una vez al día) alrededor de un 67 % y un 81 %, respectivamente. Se recomienda realizar un control cuidadoso de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con voriconazol.

 

Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), véase el apartado 4.2.

 

Rifabutina (inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo.

Rifabutina  (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCt de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día en un 69% y un 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmax y el AUCt de voriconazol a la dosis de 350 mg dos veces al día fueron un 96% y un 68% respecto a los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día. La Cmax y el AUCt de voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día fueron un 104% y un 87% más altos, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración sola de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día. Voriconazol a una dosis de 400 mg dos veces al día incrementó la Cmax y el AUCt de rifabutina en un 195% y un 331%, respectivamente.

 

Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg) (véase el apartado 4.2). Se recomienda controlar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los acontecimientos adversos a rifabutina (p.ej.: uveitis) cuando se administra concomitantemente rifabutina con voriconazol.

 

Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmax y el AUCt de voriconazol en un 15 % y un 41 %, respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de voriconazol.

La administración de voriconazol aumentó la Cmax y el AUCt de omeprazol en un 116 % y 280 %, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol.

Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19.

 

Indinavir (sustrato e inhibidor del CYP3A4): La administración de indinavir (800 mg tres veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmax , Cmin y el AUCt de voriconazol.

La administración de voriconazol no tuvo efectos significativos sobre la Cmax y el AUCt de indinavir (800 mg tres veces al día).

 

Otros inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que los inhibidores de la proteasa del VIH pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Sin embargo, los resultados de la combinación de voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanos sólo a partir de los estudios in vitro. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH.

 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, o inductores del CYP450): Estudios in vitro demuestran que delavirdina y efavirenz pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Aunque no se ha estudiado, efavirenz y nevirapina pueden inducir el metabolismo de voriconazol. La administración de voriconazol puede también inhibir el metabolismo de los ITINN. Dada la ausencia de estudios in vivo, debe controlarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de voriconazol e ITINN por si apariciese toxicidad y/o pérdida de eficacia.

 

Embarazo y lactancia

 

Embarazo

No se dispone de información adecuada sobre la utilización de voriconazol en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el posible riesgo en humanos.

 

Voriconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad  fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

 

Lactancia

No se ha investigado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con Voriconazol.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas 

 

La administración de voriconazol puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

 

Reacciones adversas

 

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por  más de 2000 sujetos (1493 pacientes en ensayos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en  561 pacientes y superior a 6 meses en  136 pacientes.

 

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todos los acontecimientos adversos, con una posible relación causal con el tratamiento, por sistemas orgánicos y frecuencias (muy frecuente >1/10; frecuente >1/100 y <1/10; infrecuente >1/1000 y <1/100 y raro<1/1000). Los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia fueron alteraciones de la visión, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. La intensidad de los acontecimientos adversos fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

 

Efectos adversos comunicados en sujetos recibiendo voriconazol

 

 

Sistema orgánico

 

 

Reacciones adversas

Generales

 

Muy frecuentes

Fiebre, cefalea, dolor abdominal

Frecuentes

Escalofríos, astenia, dolor de espalda, dolor torácico, reacción o inflamación en el punto de inyección, edema facial, síndrome gripal

Infrecuentes

Reacción alérgica, reacción anafilactoide, angioedema, peritonitis

Cardiovascular

 

Frecuentes

Hipotensión, tromboflebitis, flebitis

Infrecuentes

Arritmia auricular, bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación ventricular

Raros

Taquicardia supraventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal

Digestivo

 

Muy frecuentes

Náuseas, vómitos, diarrea

 

 

Frecuentes

Elevación de los parámetros en las pruebas de función hepática (incluyendo ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), ictericia, queilitis, ictericia colestática, gastroenteritis

Infrecuentes

Colecistitis, colelitiasis, estreñimiento, duodenitis, dispepsia, hepatomegalia, gingivitis, glositis, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, edema de lengua

Raros

Colitis pseudomembranosa, coma hepático

Endocrino

 

Infrecuentes

Insuficiencia de la corteza suprarrenal

Linfático y sanguíneo

 

Frecuentes

Trombocitopenia, anemia (incluyendo macrocítica, microcítica, normocítica, megaloblástica, aplásica), leucopenia, pancitopenia, púrpura

Infrecuentes

Linfadenopatía, agranulocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, depresión medular

Raros

Linfangitis

Metabolismo y nutrición

 

Muy frecuentes

Edema periférico

Frecuentes

Hipocaliemia, aumento de la creatinina, hipoglucemia

Infrecuentes

Aumento del BUN, albuminuria, hipercolesterolemia

Raros

Hipertiroidismo, hipotiroidismo

Musculoesquelético

 

Infrecuentes

Artritis

Sistema nervioso

 

Frecuentes

Mareos, alucinaciones, desorientación, depresión, ansiedad, temblores, agitación, parestesia

Infrecuentes

Ataxia, edema cerebral, diplopia, hipoestesia, nistagmus, vértigo

Raros

Síndrome de Guillain-Barre, crisis oculogiras, hipertonía, síndrome extrapiramidal

Respiratorio

 

Frecuentes

Síndrome de distrés respiratorio, edema pulmonar, sinusitis

Piel y anejos

 

Muy frecuentes

Erupción cutánea

Frecuentes

Prurito, exantema maculopapular, reacción cutánea de fotosensibilidad, alopecia, dermatitis exfoliativa

Infrecuentes

Exantema fijo medicamentoso, eczema, psoriasis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria

Raros

Lupus eritematoso discoide, eritema multiforme, necrolisis tóxica epidérmica

Órganos de los sentidos

 

Muy frecuentes

Alteración de la visión (incluyendo percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa, cambio en la visión de los colores, fotofobia)

Infrecuentes

Blefaritis, neuritis óptica, edema de papila, escleritis, percepción alterada del gusto

Raros

Hemorragia de la retina, opacidad corneal, atrofia óptica

Genitourinario

 

Frecuentes

Insuficiencia renal aguda, hematuria

Infrecuentes

Nefritis

Raros

Necrosis tubular renal

 

Alteraciones visuales

Son frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol. En los ensayos clínicos, aproximadamente el 30 % de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. El trastorno visual suele ser generalmente leve, raramente obliga al abandono del tratamiento y no se ha asociado con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

 

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el lugar de acción sea en la retina. En un estudio con voluntarios sanos en el que se investigaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante   29 días de tratamiento,  siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Reacciones dermatológicas

Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos  si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme durante el tratamiento con Voriconazol.

 

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser controlado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con Voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (véase también el apartado 4.4).

Pruebas de función hepática

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4% (200/1493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. La mayoría de las alteraciones de las pruebas de función hepática se resolvieron bien durante el tratamiento sin ajuste de dosis o tras ajustar la dosis, incluyendo la suspensión del tratamiento.

 

De forma poco frecuente se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otros trastornos subyacentes graves. Estos incluyen casos de ictericia y casos ocasionales de hepatitis e insuficiencia hepática con resultado de muerte (véase el apartado 4.4).

 

Sobredosis

 

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se comunicó un único acontecimiento adverso de fotofobia de 10 minutos de duración.

 

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

 

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.

 

 

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Código ATC: J02A C

Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos

 

Mecanismo de acción

 

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo aquellos como Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes. Su mecanismo de acción es la inhibición de la 14-a-esterol desmetilasa fúngica dependiente del citocromo P450, una enzima esencial en la biosíntesis del ergosterol.

 

En estudios en animales existe una correlación entre los valores de concentración mínima inhibitoria y la eficacia frente a micosis experimentales. Por el contrario, en los estudios clínicos, no parece existir correlación entre los valores de la concentración mínima inhibitoria y la evolución clínica. Tampoco parece existir una correlación entre los niveles plasmáticos y la evolución clínica. Este hecho es característico de los antimicóticos azólicos.

 

Microbiología

 

Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, véase más adelante en Experiencia clínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

 

Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.

 

Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

 

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.

 

Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

 

Se han identificado aislados clínicos con sensibilidad disminuida a voriconazol. Sin embargo, las concentraciones mínimas inhibitorias elevadas no siempre se correlacionaban con el fracaso clínico observándose éxito clínico en pacientes infectados con microorganismos resistentes a otros azoles. La correlación entre la actividad in vitro y el resultado clínico es difícil debido a la complejidad de los pacientes estudiados en los ensayos clínicos; no se han establecido todavía los puntos de corte de voriconazol.

 

Experiencia clínica

 

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

 

Infecciones por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico

Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un estudio abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparativo. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparativo y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto con relación al tiempo hasta el fallecimiento como al  momento de abandono debido a la toxicidad.

 

Este estudio confirmó hallazgos de un estudio anterior, diseñado prospectivamente en donde se obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo de mala evolución, incluyendo enfermedad injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad de casi el 100%).

 

Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

 

Infecciones refractarias graves por Candida

El estudio incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por
C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

 

Infecciones por Scedosporium y Fusarium

Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:

 

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un  microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

 

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros  4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.

 

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

 

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

 

Experiencia en pacientes pediátricos

Sesenta y un niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

 

La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los estudios terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70 %).

 

Propiedades farmacocinéticas

 

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol ha sido descrita en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

 

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCt). Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.

 


Absorción

Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96 %. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUCt  se reducen en un 34 % y 24 %, respectivamente.

La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

 

Distribución

Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58 %.

Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

Metabolismo

Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

 

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

 

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20 % de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5 %. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCt) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

 

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72 % de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

 

Excreción

Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático con menos del 2 % de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

 

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80 % de la radioactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83 % tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94 %) de la radioactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

 

La semivida terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

 

Relación farmacocinética-farmacodinámica

En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los estudios fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. en los estudios terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.

 

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.

 

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

 

Sexo

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años de edad). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUCt entre los varones ancianos sanos y las mujeres ancianas sanas (³65 años).

 

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observados en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

 

Ancianos

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt de varones ancianos sanos (³ 65 años) fueron un 61 % y 86 % superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre las mujeres ancianas sanas (³ 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

 

En los estudios terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y ancianos fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los ancianos.

 

Insuficiencia renal

En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y alteración renal de leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), la alteración renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal. Véanse las recomendaciones de posología y monitorización en los apartados 4.2 y 4.4.

 

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233 % más alto en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vió afectada por la insuficiencia hepática.

 

En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C).

 

Datos preclínicos sobre seguridad

 

Estudios de toxicidad con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.

 

En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna  y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos de especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos.

 

 

DATOS FARMACÉUTICOS

 

Correspondiente a la especialidad farmacéutica  FVEND del laboratorio Pfizer

 

Comprimidos

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Almidón pregelatinizado

Croscarmelosa de sodio

Povidona

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Lactosa monohidrato

Triacetato de glicerol

 

Vial para administración IV

Sulfobutiléter beta ciclodextrina de sodio (SBECD).

Agua para preparaciones inyectables.

 

Incompatibilidades

 

No debe perfundirse Voriconazol por la misma vía o cánula simultáneamente con otras perfusiones de medicamentos, incluida la nutrición parenteral. La sol. de bicarbonato sódico al 4,2 % no es compatible con Voriconazol  y no se recomienda su uso como diluyente. No se conoce la compatibilidad con otras concentraciones.

 

No se debe mezclar este producto con ningún otro exceptuando los mencionados en el apartado 6.6.

 

No se deben realizar perfusiones de productos hematológicos ni de suplementos electrolíticos simultáneamente a la administración de Voriconazol.

 

Periodo de validez

Voriconazol  es un liofilizado estéril sin conservantes de dosis única. Por lo tanto, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente una vez reconstituido. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación antes de su utilización, son responsabilidad del usuario debiendose mantener a 2-8°C durante un periodo máximo de 24 horas a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 24 horas entre 2ºC y 8ºC.

 

Precauciones especiales de conservación

 

Para los comprimidos y viales no se precisan condiciones especiales de conservación.

Concentrado reconstituido: Conservar entre 2°C-8°C hasta 24 horas (en nevera).  

 

Instrucciones de uso y manipulación

 

El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente conteniendo 10 mg/ml de voriconazol. Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 20 ml (no automática) para asegurar  la dispensación de la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables. Esta especialidad es para un único uso y cualquier solución no utilizada debe ser desechada debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.

 

Para la administración, se añade el volumen requerido del  concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible (ver más adelante) para obtener una solución final de VFEND conteniendo 2-5 mg/ml .

 

La solución reconstituida puede diluirse con:

 

Suero de Cloruro sódico 9 mg/ml (al 0,9 %) para inyección

Sueros con lactato sódico para inyección intravenosa

Sueros con glucosa al 5 % y lactato sódico para inyección intravenosa

Suero glucosado al 5 % con cloruro sódico al 0,45 % para inyección intravenosa

Suero glucosado al 5 % para inyección intravenosa

Suero glucosado al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico para inyección intravenosa

Suero con cloruro sódico al 0,45 % para inyección intravenosa

Suero glucosado al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % para inyección intravenosa

 

Se desconoce la compatibilidad de Voriconazol con otros diluyentes distintos a los descritos anteriormente.

 

Nota: la información contenida es esta monografía está tomada de las fichas técnicas de las especialidades farmacéuticas VFEND del laboratorio Pfizer.