NEVIRAPINA

Composición cualitativa y cuantitativa

Indicaciones terapéuticas

Posología y forma de administración

Contraindicaciones

Precauciones especiales de empleo

Embarazo y lactancia

Reacciones adversas

Sobredosificación

Interacciones

 

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene: 200 mg de nevirapina anhidra (principio activo).

Indicaciones terapéuticas

La nevirapina está indicada como parte de la terapia combinada para el tratamiento antiviral de los pacientes adultos infectados por VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva. La mayor parte de la experiencia con nevirapina es en combinación con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa. No se dispone en la actualidad de datos suficientes, sobre la eficacia del uso posterior de la triple combinación incluyendo inhibidores de la proteasa después del tratamiento con nevirapina.

Posología y forma de administración

La dosis recomendada de nevirapina es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14 días (es preciso observar este periodo inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en asociación con dos agentes antirretrovirales como mínimo, a los cuales el paciente no haya sido expuesto previamente. Los virus resistentes aparecen rápida y uniformemente cuando nevirapina se administra como monoterapia; por lo tanto, nevirapina siempre debe administrarse en tratamiento combinado. Por lo que respecta al tratamiento antirretroviral administrado simultáneamente, debe seguirse la dosificación y monitorización recomendadas. Deben realizarse pruebas químico-clínicas, entre las que se incluyen pruebas de la función hepática, antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos adecuados durante el mismo. El uso de la nevirapina debe interrumpirse si los pacientes presentan un exantema grave o un exantema acompañado de sintomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general.

Los pacientes que presenten exantema, durante el periodo inicial de 14 días con 200 mg/día, no deben aumentar su dosis de nevirapina hasta que se haya resuelto el exantema. (Ver Precauciones especiales de empleo).

La administración de nevirapina debe interrumpirse en los pacientes que presenten anomalías moderadas o graves de las pruebas funcionales hepáticas (excepto GGT), hasta que las mismas regresen a los valores basales. Entonces, puede reiniciarse la administración de nevirapina con 200 mg diarios. El aumento de la dosis diaria a 200 mg dos veces al día debe realizarse con precaución, después de extremar la observación. La nevirapina debe interrumpirse definitivamente si recurren las anomalías moderadas o graves de las pruebas funcionales hepáticas. Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días, deben reiniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada, tomando un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14 días (periodo inicial), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día.

No se dispone de datos que permitan recomendar una dosificación de nevirapina en pacientes con disfunción hepática, insuficiencia renal o sometidos a diálisis. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la nevirapina en pacientes pediátricos menores de 16 años.

La nevirapina deber ser administrada por médicos expertos en el tratamiento de la infección por VIH.

Contraindicaciones

La nevirapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

En base a los datos farmacodinámicos la nevirapina sólo debe utilizarse con otros dos antirretrovirales como mínimo. En pacientes tratados con nevirapina se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y, raramente, necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de NET.

La nevirapina debe interrumpirse en pacientes que desarrollen un exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general.

Si bien la nevirapina se metaboliza ampliamente en el hígado y los metabolitos de la misma se eliminan principalmente por el riñón, su farmacocinética no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática o renal. Por consiguiente, la nevirapina no debe utilizarse en pacientes con fallo hepático o renal. Se han descrito anomalías de las pruebas de la función hepática, en el tratamiento con nevirapina, algunas durante las primeras semanas de tratamiento, incluyendo casos de hepatitis que han provocado, al menos en un caso, consecuencias fatales. La administración de nevirapina debe interrumpirse en pacientes que presenten anomalías moderadas o graves de la función hepática (exceptuando elevaciones de la GGT asintomáticas aisladas), hasta que las pruebas de la misma regresen a los valores basales. La administración de nevirapina puede entonces reiniciarse con 200 mg diarios. El aumento de la dosis diaria a 200 mg dos veces al día, debe realizarse con precaución después de extremar la observación.

La nevirapina debe interrumpirse definitivamente si recurren las anomalías moderadas o graves de la función hepática.

Debido a que, ocasionalmente, se ha descrito hepatitis clínica en pacientes tratados con nevirapina, algunos en las primeras semanas después de iniciar el tratamiento, se recomienda encarecidamente la monitorización de la ALT (SGPT) y AST (SGOT), especialmente durante los primeros seis meses de tratamiento con nevirapina.

La nevirapina no cura la infección por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.

Se desconocen actualmente los efectos a largo plazo de la nevirapina. El tratamiento con nevirapina no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH-1 a terceros a través de contacto sexual o contaminación sanguínea.

Debe indicarse a los pacientes que la manifestación tóxica principal de la nevirapina es el exantema. Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema. La mayoría de exantemas asociados a nevirapina aparecen dentro de las primeras seis semanas del inicio del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente, en relación con la aparición de exantema, durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que no se procederá al escalado de dosis si aparece algún tipo de exantema durante el periodo inicial de dos semanas, hasta que éste se resuelva.

Todo paciente que presente exantema grave o un exantema acompañado de sintomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, hinchazón, dolores musculares o articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y consultar al médico.

La nevirapina puede interaccionar con algunos medicamentos; por consiguiente, debe advertirse a los pacientes que informen a su médico del uso de cualquier otra medicación.

En mujeres en tratamiento con nevirapina, no deben utilizarse anticonceptivos orales ni otros tratamientos hormonales de control de la natalidad como único método de anticoncepción, ya que la nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, preservativos). Además, cuando se utilicen anticonceptivos orales para la regulación hormonal durante la administración de nevirapina, debe monitorizarse el efecto terapéutico.

Embarazo y lactancia

En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas grávidos, no se detectó teratogenicidad observable. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Los resultados preliminares de un estudio farmacocinético, actualmente en fase de realización (ACTG 250), en 10 mujeres embarazadas infectadas por VIH-1, a las cuales se administró una dosis oral única de 100 ó 200 mg de nevirapina, 5,8 horas antes del parto por término medio, indican que la nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna. Se recomienda que madres con infección por VIH no lacten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con nevirapina. La nevirapina no puede recomendarse, de momento, a mujeres embarazadas o lactantes.

 

Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos descritos con mayor frecuencia, relacionados con el tratamiento con nevirapina, durante todos los ensayos clínicos, fueron exantema, náuseas, fatiga, fiebre, cefalea, somnolencia y pruebas funcionales hepáticas anómalas. La manifestación tóxica clínica principal de la nevirapina es el exantema, con exantema atribuible a nevirapina en un 16% de pacientes sometidos a tratamiento combinado, en estudios controlados en fase II/III. En estos ensayos clínicos, el 35% de pacientes tratados con nevirapina presentó exantema, en comparación con el 19% de pacientes tratados en grupos control con zidovudina+didanosina o zidovudina sola. Aparecieron reacciones cutáneas graves o que suponen riesgo para la vida en el 6,6% de pacientes tratados con nevirapina, en comparación con el 1,3% de pacientes tratados en los grupos control. En total, el 7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con nevirapina debido al exantema. Por lo general, los exantemas son ligeros a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y, raramente, necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de NET.

La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante los primeros 28 días de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica. Se han producido anomalías de las pruebas funcionales hepáticas en pacientes tratados con nevirapina, algunas durante las primeras semanas de tratamiento, incluyendo casos de hepatitis, que produjeron en un caso, como mínimo, un desenlace fatal.

Sobredosificación

No se conoce un antídoto para la sobredosificación de nevirapina. En un paciente que ingirió 800 mg de nevirapina en un solo día, no se detectaron manifestaciones tóxicas agudas ni secuelas.

Interacciones

Análogos nucleósidos:

No se requieren ajustes de dosis cuando la nevirapina se toma en asociación con zidovudina, didanosina o zalcitabina. Al agrupar los datos de zidovudina procedentes de dos estudios (n=33), en los cuales, pacientes infectados por VIH-1 recibieron 400 mg diarios de nevirapina, solos o asociados a 200-300 mg/día de didanosina o a 0,375 a 0,75 mg/día de zalcitabina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina produjo un descenso no significativo de un 13% del área bajo la curva (AUC) de la zidovudina y un aumento no significativo del 5,8% de la Cmáx de la zidovudina.

En un subgrupo de pacientes (n=6), a los cuales se administraron 400 mg/día de nevirapina y didanosina con un tratamiento de fondo con zidovudina, la nevirapina dio lugar a un descenso significativo del 32% de la AUC de la zidovudina y a un descenso no significativo del 27% de la Cmáx de la zidovudina. Los datos pareados sugieren que la zidovudina careció de efecto sobre la farmacocinética de la nevirapina.

En un estudio cruzado, la nevirapina careció de efecto sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la didanosina (n=18) o la zalcitabina (n=6).

Inhibidores de la proteasa:

La nevirapina es un inductor ligero a moderado del enzima hepático CYP3A; por lo tanto, es posible que la administración conjunta con inhibidores de la proteasa (también metabolizados por CYP3A) produzca una modificación de las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos.

Los resultados de un ensayo clínico (n=31) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina y saquinavir (cápsulas de gelatina dura, 600 mg, 3 veces al día), indicaron que su administración simultánea produce una reducción media del 27% (p=0,03) del la AUC del saquinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. La reducción de los niveles de saquinavir, debidos a esta interacción, pueden reducir adicionalmente los niveles plasmáticos marginales del saquinavir que se alcanzan con la formulación en cápsulas de gelatina dura.

Los resultados de un ensayo clínico (n=25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina e indinavir (800 mg cada 8 horas), indicaron que su administración simultánea produce un descenso medio del 28% (p<0,01) de la AUC del indinavir y no produce cambios significativos de los niveles plasmáticos de nevirapina. No se ha llegado a conclusiones clínicas definitivas, respecto al impacto potencial de la administración simultánea de nevirapina e indinavir. Debe considerarse un aumento de la dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas si el indinavir se administra junto con nevirapina, 200 mg dos veces al día; sin embargo, actualmente no se dispone de datos que permitan afirmar que la actividad antiviral a corto o a largo plazo de 1.000 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día, diferirá de la de 800 mg de indinavir cada 8 horas con 200 mg de nevirapina dos veces al día.

Los resultados de un ensayo clínico (n=25) en pacientes infectados por VIH, a los cuales se había administrado nevirapina y ritonavir [600 mg dos veces al día (utilizando un régimen de escalado de dosis gradual)], indicaron que su administración conjunta no da lugar a cambios significativos en los niveles plasmáticos de ritonavir o nevirapina. No se observó un incremento de riesgos relacionados con la seguridad, en la administración simultánea de nevirapina con cualquiera de estos tres inhibidores de la proteasa cuando se utilizaron en asociación.

Ketoconazol:

En un estudio, la administración de 200 mg de nevirapina dos veces al día, con ketoconazol 400 mg cuatro veces al día, produjo una reducción significativa (63% de reducción media) de la AUC del ketoconazol y un 40% de reducción media de la Cmáx del ketoconazol. En el mismo estudio, la administración de ketoconazol produjo un aumento del 15-28% de los niveles plasmáticos de nevirapina en comparación con los controles históricos. El ketoconazol y la nevirapina no deben administrarse simultáneamente. No se conocen los efectos de la nevirapina sobre el itraconazol. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción, los medicamentos antifúngicos que se eliminan por vía renal (por ejemplo, el fluconazol) podrían sustituir al ketoconazol.

Anticonceptivos orales:

No se dispone de datos clínicos en relación a los efectos de la nevirapina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales. La nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales (también las de otros anticonceptivos hormonales); por consiguiente, los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método de control de la natalidad en pacientes que estén siendo tratadas con nevirapina. Para otras finalidades terapéuticas, en las que se requiera una regulación hormonal, debe monitorizarse el efecto terapéutico en los pacientes en tratamiento con nevirapina.

Otros medicamentos metabolizados por CYP3A:

La nevirapina es un inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiples. Otros compuestos que son sustratos de estas isoformas pueden experimentar la disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con nevirapina. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con nevirapina.

Otra información:

La monitorización de las concentraciones plasmáticas valle de nevirapina, en pacientes que recibían un tratamiento con nevirapina a largo plazo, reveló que las concentraciones valle de nevirapina estaban elevadas en pacientes que recibían cimetidina (+21%, n=11) y macrólidos (+12%, n=24), conocidos inhibidores del CYP3A. Las concentraciones valle de nevirapina en estado de equilibrio, disminuyeron en pacientes que recibían rifabutina (-16%, n=19) y rifampicina (-37%, n=3), conocidos inductores del CYP3A. No se dispone de datos suficientes para valorar si son necesarios ajustes de dosis cuando se administran simultáneamente nevirapina y rifampicina o rifabutina. Por lo tanto, estos medicamentos sólo deben utilizarse en asociación, si está claramente indicado y bajo cuidadosa monitorización. Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.